Mariendistel und Medikamente: Wechselwirkungen

Die kürzeste Antwort steht in der EU-Monographie der EMA, Abschnitt 4.5: „keine berichtet". Der 78-seitige Bewertungsbericht dahinter formuliert es ausführlicher — Mariendistel-Extrakt hemme im Reagenzglas zwar CYP3A4, in klinischen Untersuchungen sei aber kein Einfluss auf die Pharmakokinetik der Begleitmedikamente aufgetreten, weshalb „das Risiko klinisch relevanter Arzneimittelwechselwirkungen als gering eingestuft" wird.

Damit ist die Frage aber nicht erledigt, sondern erst richtig gestellt. Denn zwei Untersuchungen am Menschen haben sehr wohl etwas gefunden — eine davon in die Richtung, die kaum jemand erwartet. Und Mariendistel wird ausgerechnet von Menschen gekauft, die häufig ohnehin schon Tabletten nehmen. Der Reihe nach.

Woher die Warnlisten kommen: Enzyme im Reagenzglas

Arzneistoffe werden in Leber und Darmwand von Enzymen umgebaut, damit der Körper sie ausscheiden kann. Die wichtigsten heißen Cytochrom P450 — abgekürzt CYP, mit Nummern dahinter — sowie, in der zweiten Stufe, die UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT). Wird eines dieser Enzyme gehemmt, bleibt mehr vom Arzneistoff im Blut. Wird es angeregt, verschwindet der Wirkstoff schneller, und das Medikament wirkt schwächer. Beides kann unerwünscht sein.

Genau hier setzt Silibinin an, der Hauptbestandteil des Silymarin-Gemischs. Der EMA-Bewertungsbericht (EMA/HMPC/294188/2013, ema.europa.eu) hält fest: Silibinin hemmt Enzyme der Phase I und Phase II und inaktiviert die Cytochrome CYP3A4 und CYP2C9; außerdem ist es ein starker Hemmer von UGT1A1, dem Enzym, das unter anderem Naltrexon, Buprenorphin, Estradiol und Irinotecan glucuronidiert. Der Bericht setzt allerdings im selben Atemzug hinzu, dass die klinische Bedeutung dieser Befunde „nicht gut definiert oder unbekannt" sei — und dass die Enzymhemmung nicht mit Wechselwirkungen beim Menschen korreliert.

Diese Laborbefunde sind die Quelle praktisch jeder Warnliste, die im Netz zu Mariendistel kursiert. Sie stammen aus Zellversuchen, in denen der Wirkstoff in Konzentrationen vorliegt, die eine Tablette im Blut nie erzeugt. Das ist kein Vorwurf an die Labore — so werden Wechselwirkungen zuerst aufgespürt. Es heißt nur: die Liste ist ein Verdacht, kein Befund.

Was am Menschen tatsächlich gemessen wurde

Zum Prüfen des Verdachts gibt es ein Standardverfahren: Man gibt Freiwilligen ein Medikament, dessen Blutverlauf man genau kennt, dann über Tage die Pflanzenzubereitung, und misst erneut. Diese Studien existieren.

Untersuchung	Arzneimittel	Silymarin-Menge und Dauer	Ergebnis
Gurley et al. 2004 (12 Gesunde)	Sondensubstanzen für CYP1A2, 2D6, 2E1, 3A4	28 Tage	kein signifikanter Effekt auf eines der vier Enzyme
Mills et al. 2005 (16 Gesunde, randomisiert)	Indinavir (HIV)	3 × 456 mg	Unterschiede in AUC, Cmax und Halbwertszeit unter 10 %
Rao et al. 2007 (12 Gesunde)	Ranitidin	3 × 140 mg über 7 Tage	keine Änderung von AUC, Cmax oder Ausscheidung im Urin
van Erp et al. 2005 (6 Krebspatienten)	Irinotecan	3 × 200 mg über 4 bzw. 12 Tage	Clearance unverändert (31,2 vs. 25,4 vs. 25,6 l/h; p = 0,16)
Rajnarayana et al. 2004 (12 Gesunde)	Metronidazol (Antibiotikum)	140 mg täglich, 9 Tage	Clearance +29,5 %, Halbwertszeit, Cmax und AUC gesunken
Han et al. 2009 (12 Gesunde)	Losartan (Blutdruck)	3 × 140 mg über 14 Tage	AUC erhöht bei CYP2C9*1/*1, unverändert bei *1/*3

Vier von sechs Untersuchungen fanden nichts — und zwar dort, wo man nach den Laborbefunden am ehesten etwas hätte finden müssen. Irinotecan ist ein Substrat sowohl von CYP3A4 als auch von UGT1A1, also genau der beiden Enzyme, die Silibinin im Reagenzglas hemmt. Die Autoren lieferten die Erklärung gleich mit: Die höchsten gemessenen Silibinin-Konzentrationen im Blut lagen zwischen 0,025 und 0,257 µmol/l — zu wenig, um CYP3A4 oder UGT1A1 im Körper nennenswert zu beeinflussen.

Dazu passt die Pharmakokinetik aus demselben EMA-Bericht: Silymarin ist schlecht wasserlöslich, rund 75 % des im Plasma ankommenden Silibinins liegen bereits konjugiert vor, die Halbwertszeit beträgt etwa sechs Stunden, und 20–40 % der Dosis gehen über die Galle wieder hinaus. Was kaum ins Blut kommt und schnell wieder verschwindet, kann dort auch wenig blockieren.

Die zwei Untersuchungen, die etwas gefunden haben

Metronidazol. Rajnarayana und Kollegen gaben 2004 zwölf Freiwilligen das Antibiotikum allein und, nach einer Woche Pause, zusammen mit Silymarin. Unter Silymarin stieg die Clearance von Metronidazol um 29,5 % und die seines Hauptmetaboliten um 31,9 %; Höchstwert, Halbwertszeit und Gesamtmenge im Blut sanken entsprechend. Die Autoren deuten das als Anregung von Darm-P-Glykoprotein und CYP3A4 — also die umgekehrte Richtung der befürchteten Hemmung. Praktisch hieße das: nicht zu viel Antibiotikum im Blut, sondern möglicherweise zu wenig. Es ist eine einzelne kleine Studie, die bisher niemand wiederholt hat; als Hinweis taugt sie trotzdem mehr als jede Reagenzglaszahl.

Losartan. Han und Kollegen wählten 2009 zwölf Männer mit bekanntem CYP2C9-Genotyp aus. Bei Trägern der häufigen Variante *1/*1 stieg die Blutmenge des Blutdruckmittels nach 14 Tagen Silymarin signifikant an, bei Trägern von *1/*3 nicht; die Menge des aktiven Abbauprodukts E-3174 sank in beiden Gruppen. Der Effekt hängt also davon ab, welche Enzymvariante jemand mitbringt — etwas, das man niemandem ansieht.

Beide Untersuchungen arbeiteten mit 140 bis 420 mg Silymarin am Tag, also mit Arzneimittelmengen.

Wie viel Silymarin steckt in einem Nahrungsergänzungsmittel?

Diese Frage entscheidet mehr als jede Liste. Unser eigenes Mariendistel-Präparat enthält 100 mg Silymarin je Tablette, eine Tablette täglich — rund ein Viertel der 420 mg, mit denen die Losartan- und Ranitidin-Studien gearbeitet haben, und etwa ein Siebtel der Indinavir-Studie. Wo schon die höheren Mengen nichts bewegt haben, ist von der kleineren erst recht wenig zu erwarten.

Ein Vorbehalt gehört dazu: Milligramm-Angaben zu Silymarin sind nur vergleichbar, wenn man das Messverfahren kennt. Derselbe Extrakt trägt je nach Methode 140 mg (photometrisch) oder 108,2 mg (HPLC) — die Zahlen stehen so nebeneinander im EMA-Bewertungsbericht. Wie Extraktverhältnis, Prozentangabe und Milligramm zusammenhängen, steht in Mariendistel 20:1 oder 80 %.

Wo Vorsicht trotzdem angebracht ist

Die Studienlage entlastet Mariendistel — sie ersetzt aber kein Gespräch. Bei einigen Arzneimitteln ist der Abstand zwischen „wirkt" und „wirkt nicht mehr richtig" so klein, dass auch eine Verschiebung um wenige Prozent zählt. Dazu gehören Gerinnungshemmer vom Cumarin-Typ (sie werden über CYP2C9 abgebaut), Immunsuppressiva nach einer Transplantation, Krebsmedikamente, HIV- und Hepatitis-Therapien sowie Mittel gegen Epilepsie. Für keine dieser Gruppen ist eine Wechselwirkung mit Mariendistel belegt; für die meisten ist sie aber auch nicht untersucht, und das ist der Grund, sie anzusprechen — bei der Ärztin, beim Arzt oder in der Apotheke, bevor die erste Tablette genommen wird.

Zwei praktische Punkte kommen hinzu. Erstens: Wer ein verordnetes Medikament nimmt, setzt es wegen eines Nahrungsergänzungsmittels nicht ab und ändert die Dosis nicht eigenmächtig. Zweitens: Mariendistel wird oft von Menschen gekauft, die aus einem konkreten Anlass an ihre Leber denken — und die deshalb überdurchschnittlich häufig ohnehin unter Behandlung stehen. Für diese Gruppe ist die Rückfrage keine Formalität.

Was keine Wechselwirkung ist, aber trotzdem dazugehört

Die EU-Monographie (EMA/HMPC/294187/2013) nennt eine einzige Gegenanzeige: Überempfindlichkeit gegen Korbblütler (Asteraceae), also gegen die Pflanzenfamilie, zu der auch Beifuß, Kamille und Ringelblume gehören. Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren fehlen ausreichende Daten; für Schwangerschaft und Stillzeit ebenfalls, weshalb die Anwendung dort nicht empfohlen wird. An unerwünschten Wirkungen führt die Monographie milde Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen und allergische Reaktionen auf, jeweils mit unbekannter Häufigkeit. Und sie nennt eine Grenze, die keine Mengenangabe ist: Halten Beschwerden länger als zwei Wochen an oder färben sich Haut, Urin oder Stuhl auffällig, gehört das ärztlich abgeklärt.

Der zweite Bestandteil unserer Tabletten, Inulin aus Zichorienwurzeln, ist ein Ballaststoff und spielt in dieser Frage keine Rolle; warum er überhaupt im Präparat steht, steht in Mariendistel und Inulin. Nahrungsergänzungsmittel sind kein Ersatz für eine ausgewogene und abwechslungsreiche Ernährung und eine gesunde Lebensweise. Die Präparate selbst finden Sie in der Kategorie Leber.

Häufige Fragen

Muss ich einen zeitlichen Abstand zwischen Tablette und Medikament einhalten? Für Silymarin ist das nicht untersucht, und es wäre auch der falsche Hebel: Enzyme werden über Tage beeinflusst, nicht über Minuten. Bei Mineralstoffen wie Eisen oder Zink hilft ein Abstand, weil sie sich im Darm gegenseitig die Aufnahme streitig machen — hier geht es um den Stoffwechsel danach. Wer den Zeitpunkt aus anderen Gründen sucht, findet die Datenlage in Mariendistel einnehmen.

Mariendistel während einer Antibiotikatherapie? Die einzige Untersuchung dazu (Rajnarayana et al. 2004, Metronidazol) fand eine um rund 30 % schnellere Ausscheidung des Antibiotikums. Ob das die Wirkung beeinträchtigt, wurde nicht geprüft. Wer für einige Tage ein Antibiotikum einnimmt, kann die Mariendistel in dieser Zeit ohne Verlust weglassen — im Körper häuft sich ohnehin nichts an.

Und bei der Pille oder anderen Hormonpräparaten? Belastbare Daten am Menschen gibt es dazu nicht. Aus dem Labor ist bekannt, dass Silibinin UGT1A1 hemmt, ein Enzym, das auch Estradiol abbaut. Ein Beleg für eine Wirkung im Körper ist das nicht, aber die passende Frage für die ärztliche Sprechstunde — anders als bei Johanniskraut, wo die Abschwächung hormoneller Verhütung gut dokumentiert ist.

Warum steht Mariendistel dann überall auf Wechselwirkungslisten? Weil solche Listen aus Enzymdaten erstellt werden und nicht aus Studien am Menschen. Ein Stoff, der CYP3A4 im Reagenzglas hemmt, landet automatisch neben allen Medikamenten, die über CYP3A4 abgebaut werden — das sind mehrere hundert. Dass die Messung am Menschen den Verdacht anschließend nicht bestätigt hat, korrigiert die Liste nicht mehr.