MTHFR : ce qui est établi sur la variante génétique — et ce qui ne l'est pas

La réponse courte : MTHFR est une enzyme du métabolisme des folates, et une variante fréquente de son gène en abaisse l'activité. Ce qui est établi, c'est que les porteuses et les porteurs ont en moyenne une homocystéine un peu plus élevée — surtout lorsque l'apport en folates est de toute façon juste. Ce qui n'est pas établi, c'est qu'il en découle un besoin particulier d'une forme précise de folate. Un test n'est pas recommandé pour la population générale. La variante n'est pas une maladie, mais une variante normale, que porte en double exemplaire environ un Européen sur dix.

La raison pour laquelle ce sujet est si chargé tient moins à la recherche qu'à la vente : un test génétique se vend, un résultat crée une pression à agir, et cette pression conduit à un complément plus cher. Les données disponibles ne soutiennent pas cette chaîne à son maillon décisif.

Ce que fait l'enzyme

Les folates sont transformés plusieurs fois dans l'organisme avant de pouvoir remplir leurs fonctions. La méthylènetétrahydrofolate réductase, en abrégé MTHFR, catalyse l'une de ces étapes : elle convertit le 5,10-méthylènetétrahydrofolate en 5-méthyltétrahydrofolate (5-MTHF) — la forme qui circule dans le sang et qui est disponible pour la méthylation.

Cette forme est notamment nécessaire pour transformer l'homocystéine en méthionine. Si l'enzyme travaille plus lentement, moins de 5-MTHF est disponible et l'homocystéine est dégradée plus lentement. C'est pourquoi le taux d'homocystéine est la grandeur par laquelle on remarque la variante.

Les deux variantes

Deux substitutions d'une seule base apparaissent surtout dans la littérature :

C677T est la mieux étudiée. Qui l'a héritée de ses deux parents (génotype TT) possède une enzyme à l'activité nettement diminuée ; dans les essais cellulaires, il reste environ un tiers d'activité résiduelle. En Europe, la proportion de porteurs TT est d'environ 10 pour cent, avec des différences régionales considérables. Qui ne porte la variante qu'en un seul exemplaire (CT, environ 40 pour cent) ne présente tout au plus que de faibles effets.

A1298C est souvent testée en même temps. Son influence fonctionnelle est plus faible et moins clairement démontrée ; prise isolément, elle n'entraîne pas d'élévation de l'homocystéine.

Ce qui est établi

Le lien avec l'homocystéine. Les porteurs TT ont en moyenne une homocystéine plus élevée que les porteurs CC. L'effet est réel et reproductible.

La dépendance au statut en folates. C'est le point qui manque régulièrement à l'argumentaire de vente : la différence n'apparaît nettement que lorsque l'apport en folates est faible. Lorsque l'apport est bon, elle reste petite. La variante décrit donc moins un besoin accru qu'une moindre tolérance à un apport juste.

La fréquence. Une caractéristique que porte une personne sur dix est une variante normale. Ce n'est pas une formule rassurante, mais un cadrage : elle explique pourquoi la variante apparaît dans les études de population avec des tailles d'effet aussi petites.

Ce qui n'est pas établi

Que l'acide folique ne serait pas utilisable avec cette variante. C'est le malentendu le plus fréquent, et il repose sur une erreur d'ordre. L'acide folique de synthèse est d'abord réduit en tétrahydrofolate par une autre enzyme, la dihydrofolate réductase. MTHFR n'intervient qu'ensuite — et ce par la même voie que les folates alimentaires. Une activité MTHFR diminuée concerne les deux sources de la même manière. L'affirmation « l'acide folique ne m'aide pas, il me faut la forme active » décrit un mécanisme de blocage qui n'existe pas sous cette forme.

Que les préparations de 5-MTHF seraient supérieures pour les porteuses et les porteurs. Le L-méthylfolate de calcium est autorisé dans l'UE comme source de folates, et cette forme ne soulève pas d'objection. Un avantage démontré par rapport à l'acide folique chez les personnes porteuses de la variante C677T — mesuré sur un critère clinique et non sur une simple valeur de laboratoire — n'en a pas été déduit.

Qu'un abaissement de l'homocystéine préviendrait des événements. L'homocystéine peut être abaissée de façon fiable avec de l'acide folique. De grandes études d'intervention n'ont toutefois pas pu en déduire de bénéfice correspondant sur les événements cardiovasculaires. Une valeur de laboratoire qui bouge n'est pas encore un résultat qui bouge.

Qu'un test soit utile. Les sociétés savantes déconseillent le génotypage MTHFR en routine — entre autres parce que le résultat ne change pas la recommandation. Elle est la même dans les deux cas : un apport suffisant en folates.

Pourquoi le résultat ne change pas la recommandation

C'est le cœur pratique. Supposons qu'un test donne TT. Qu'en découle-t-il ? Un bon apport en folates. Supposons qu'il donne CC. Qu'en découle-t-il ? Un bon apport en folates.

Un test dont les deux résultats conduisent à la même action ne fournit aucune base de décision. Il fournit un chiffre. Les recommandations d'apport — 300 µg d'équivalents folates pour les adultes, plus 400 µg d'acide folique de synthèse en cas de désir d'enfant — valent indépendamment du génotype. Comment ces valeurs s'articulent entre elles est expliqué dans Besoins journaliers en acide folique : 200, 300 ou 400 µg ?.

Là où la variante mérite effectivement de l'attention

Deux situations font exception, et toutes deux relèvent du médecin.

La première est le déficit congénital sévère en MTHFR — une maladie métabolique très rare, avec une défaillance presque complète de l'enzyme, qui se manifeste le plus souvent chez le nourrisson ou l'enfant. Elle n'a que le nom en commun avec la fréquente variante C677T.

La seconde est une homocystéine nettement élevée, qu'un génotype soit connu ou non. Il s'agit alors d'en élucider la cause — et celle-ci est plus souvent une carence en vitamine B12, en B6 ou en folates qu'une variante génétique. La B12 mérite ici une attention particulière, car un apport élevé en folates peut normaliser l'image sanguine pendant que les conséquences neurologiques se poursuivent ; le détail figure dans Acide folique et vitamine B12.

Pour qui la question se pose malgré tout

En cas de désir d'enfant, la question est posée particulièrement souvent. Là encore, la réponse est indépendante du génotype : la recommandation d'une supplémentation additionnelle vaut pour toutes les femmes ayant un désir d'enfant, parce que la fenêtre décisive se situe avant la constatation de la grossesse. Le génotype ne déplace pas cette fenêtre. Ce qui est concrètement recommandé pendant cette phase figure dans Acide folique pendant la grossesse.

Ce qui figure sur la boîte

Acide folique 1000 µg apporte 500 % de la valeur nutritionnelle de référence par comprimé. Quels composés sont autorisés dans l'UE et en quoi ils diffèrent figure dans Acide folique ou folates : où est la différence ; les autres dosages se trouvent dans la catégorie acide folique.

Les compléments alimentaires ne remplacent pas une alimentation équilibrée et variée ni un mode de vie sain. Ce texte ne remplace pas un avis médical.

Pour les folates, huit allégations sont autorisées dans l'UE au titre du règlement (UE) n° 432/2012 ; ces cinq valent indépendamment du génotype :

Les folates contribuent à la formation normale du sang.

Les folates contribuent à la synthèse normale des acides aminés.

Les folates contribuent à des fonctions psychologiques normales.

Les folates contribuent à réduire la fatigue.

Les folates contribuent à la croissance des tissus maternels durant la grossesse.

Questions fréquentes

J'ai TT — me faut-il maintenant la forme active ? Cela n'en découle pas. L'activité enzymatique diminuée concerne de la même manière les folates alimentaires et l'acide folique du complément, car les deux passent par la même étape. Le 5-MTHF est une source de folates autorisée et qui ne soulève pas d'objection — mais un avantage démontré précisément avec cette variante n'est pas pour autant établi.

Devrais-je me faire tester ? Pour la population générale, ce n'est pas recommandé. La raison essentielle est d'ordre pratique : le résultat ne change pas la recommandation. En cas de valeurs de laboratoire anormales ou d'antécédents correspondants, c'est le médecin traitant qui en décide.

MTHFR explique-t-il ma fatigue ? Pour les folates, l'allégation « Les folates contribuent à réduire la fatigue » est autorisée — elle décrit le rôle de la vitamine, non celui d'une variante génétique. Une fatigue persistante a de nombreuses causes possibles et doit être explorée, plutôt qu'attribuée à un génotype.

Une dose plus élevée a-t-elle un sens si l'enzyme travaille plus lentement ? La limite supérieure pour l'acide folique de synthèse vaut sans changement, et elle vaut pour la somme de tous les compléments et des aliments enrichis. Pourquoi cette limite existe et ce qui est discuté en cas d'apport durablement élevé figure dans Acide folique : trop de bonne chose.