Biancospino: interazioni con i farmaci

La monografia europea dell'Agenzia europea per i medicinali risponde alla domanda con due parole: nessuna segnalata («None reported»). È vero e comunque insoddisfacente, perché la stessa autorità annota altrove che le interazioni non sono state affatto studiate. Le due frasi insieme danno il quadro reale: i lunghi elenchi che circolano in rete — digitalici, betabloccanti, nitrati, anticoagulanti — sono quasi interamente dedotti dalla farmacologia, non da osservazioni nell'uomo.

Nell'uomo è stata studiata esattamente una combinazione, e non ha dato alcun risultato. Accanto a questa esistono grandi studi in cui l'estratto di biancospino è stato somministrato in aggiunta a una terapia cardiologica completa — anch'essi senza alcuna segnalazione di interazioni. E c'è un punto pratico che non riguarda l'effetto nel corpo, ma un esame di laboratorio.

Che cosa dicono davvero i testi di riferimento

La monografia europea su Crataegus spp., folium cum flore (EMA/HMPC/159075/2014, adottata il 5 aprile 2016) riporta alla sezione 4.5 «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», sia per l'uso clinicamente consolidato sia per quello tradizionale, soltanto la voce «None reported» — nessuna segnalata.

Il relativo rapporto di valutazione (EMA/HMPC/159076/2014) riproduce inoltre le informazioni che le preparazioni del mercato tedesco danno ai propri utilizzatori, e sono formulate in modo decisamente più prudente: le interazioni non sono state finora studiate, non si può escludere un rafforzamento o un indebolimento dell'effetto di altri medicinali, e sull'uso contemporaneo di medicinali a ristretto indice terapeutico si decide caso per caso.

Non è una contraddizione. «Nessuna segnalata» è un'affermazione sullo stato delle segnalazioni, non sullo stato dei dati. Dove nulla è stato verificato sistematicamente, nulla può nemmeno essere stato trovato.

L'unico studio nell'uomo: la digossina

Se un'interazione è stata studiata, è questa. Il motivo è farmacologicamente evidente: i costituenti del biancospino inibiscono in laboratorio la pompa sodio-potassio della cellula del muscolo cardiaco — lo stesso bersaglio su cui agiscono i glicosidi cardioattivi come la digossina. Inoltre i flavonoidi sono considerati possibili modulatori della proteina di trasporto glicoproteina P, attraverso la quale la digossina viene espulsa.

Tankanow e colleghi lo hanno verificato nel 2003 in uno studio randomizzato cross-over su otto volontari sani (Journal of Clinical Pharmacology 2003;43(6):637–42, PubMed 12817526). Sono stati confrontati dieci giorni di digossina 0,25 mg al giorno da sola con tre settimane di digossina 0,25 mg insieme a 2 × 450 mg di un estratto secco di biancospino da foglia con fiore (4–6,6:1, etanolo 45 %).

Grandezza misurata	Digossina da sola	Digossina + biancospino
AUC (µg·h/l)	79 ± 26	73 ± 20
Concentrazione minima Cmin (µg/l)	0,84 ± 0,2	0,65 ± 0,2
Clearance renale (ml/min)	74 ± 10	81 ± 22
Variazione dell'intervallo PR (ms)	6,5 ± 11	1,0 ± 13
Variazione della frequenza cardiaca (battiti/min)	−2,5 ± 8	1,0 ± 6

Nessuna differenza ha raggiunto la significatività statistica (p > 0,05 in tutti i casi). Dopo tre settimane di assunzione contemporanea, il biancospino non aveva modificato né gli andamenti delle concentrazioni nel sangue né le grandezze misurabili all'ECG. Una rassegna specialistica di Williamson e colleghi, citata dal rapporto di valutazione, rileva che questo è l'unico studio di interazione riportato su biancospino e digossina.

Otto persone sono poche. Uno studio con otto partecipanti non può escludere un'interazione rara o piccola — può soltanto mostrare che quella grande attesa non si è verificata. È esattamente così che l'autorità lo colloca.

Da dove vengono gli elenchi di avvertenze

Le elencazioni nelle guide e nei foglietti illustrativi hanno un'origine ricostruibile, solo raramente clinica. Il rapporto di valutazione la affronta con insolita franchezza: le possibili interazioni raccolte da Ernst si basano in prevalenza su libri e articoli di rassegna, singoli riferimenti non sono più stati rintracciabili e, dove lo erano, indicavano soltanto interazioni presunte senza studi clinici. Le interazioni con antiaggreganti piastrinici, glicosidi cardioattivi e antiaritmici discusse da Gruenwald e colleghi nel 2007 vengono definite dal rapporto espressamente come affermazioni ipotetiche senza evidenza clinica.

Gruppo di farmaci	Da dove viene l'avvertenza	Che cosa esiste nell'uomo
Glicosidi cardioattivi (digossina, digitossina)	inibizione della pompa sodio-potassio su cellule	uno studio su 8 volontari, senza risultato
Betabloccanti	lo stesso ragionamento farmacologico	nessuno studio dedicato; in SPICE il 64 % dei partecipanti assumeva betabloccanti
Antipertensivi, nitrati	presunta vasodilatazione additiva	uno studio su 79 persone: piccolo effetto pressorio, nessuna interazione
Antiaritmici	assunto da manuale dell'elettrofisiologia	nessuno; in SPICE il 22 % assumeva antiaritmici, in prevalenza amiodarone
Anticoagulanti	inibizione dell'aggregazione piastrinica in provetta	nessuno studio controllato; un segnale da registro (vedi sotto)

La controprova più solida viene da due grandi studi in cui l'estratto di biancospino è stato somministrato in aggiunta a una terapia cardiologica completa. Nello studio SPICE (Holubarsch e colleghi, 2008; 2681 partecipanti) circa il 90 % dei pazienti assumeva contemporaneamente almeno tre farmaci attivi sul cuore: circa l'85 % diuretici, l'83 % ACE-inibitori, il 64 % betabloccanti, il 56 % digitalici e nitrati, il 22 % antiaritmici. Non sono state segnalate interazioni. Lo stesso vale per lo studio HERB-CHF (Zick e colleghi, 2009) con 120 partecipanti che, in aggiunta alla terapia standard, ricevevano 450 mg di estratto due volte al giorno.

Da questo il rapporto di valutazione trae una conclusione che si legge raramente così chiara: l'interazione presunta tra le preparazioni di biancospino e i farmaci convenzionali resta teorica, perché non esistono dati clinici nell'uomo.

Antipertensivi: l'unico effetto misurabile

Uno studio randomizzato condotto in Inghilterra (Walker e colleghi, British Journal of General Practice 2006;56(527):437–43, PubMed 16762125) ha somministrato per 16 settimane a 79 persone con diabete di tipo 2 1200 mg al giorno di estratto di biancospino oppure placebo. Il punto che ci interessa: il 71 % dei partecipanti assumeva farmaci antipertensivi, in media 4,4 preparati contro glicemia e/o pressione elevate.

La pressione diastolica nel gruppo biancospino è scesa da 85,6 a 83,0 mmHg, mentre con il placebo saliva da 84,5 a 85,0 mmHg — una differenza tra gruppi di p = 0,035. Per il valore sistolico non c'era differenza (3,6 contro 0,8 mmHg, p = 0,329). Gli autori lo affermano espressamente: non è stata trovata alcuna interazione pianta-farmaco.

Due millimetri e mezzo di mercurio non sono un crollo della pressione. La rassegna citata nel rapporto di valutazione giunge alla stessa conclusione: l'effetto è piccolo, e un abbassamento della pressione clinicamente rilevante è improbabile quando il biancospino si aggiunge a un trattamento antipertensivo già in corso. Chi misura comunque la pressione a casa ha già in mano lo strumento per verificarlo nel proprio caso.

Il punto che riguarda i valori di laboratorio

L'interazione più concreta nella pratica non è una nel corpo, ma una nell'apparecchio di misura. Dasgupta e colleghi hanno verificato nel 2010 se il biancospino disturba la determinazione della concentrazione di digossina nel sangue (Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2010;134(8):1188–92, PubMed 20670141). Sono stati testati due immunodosaggi con due estratti liquidi di biancospino — uno da foglie, fiori e bacche, uno solo da bacche.

Il risultato era netto e diviso: il test Digoxin III, basato su anticorpi policlonali, mostrava un'interferenza; il test Tina-Quant, basato su anticorpi monoclonali, no. Se una preparazione di biancospino falsi il valore di digossina misurato dipende dunque da quale procedimento usa il laboratorio — un'informazione che non compare su nessun referto e che nemmeno la maggior parte dei medici tiene a mente.

Nella seconda parte dello stesso lavoro entrambi gli estratti hanno aumentato il contenuto di calcio all'interno di cellule isolate di muscolo cardiaco di ratto, senza che l'effetto si sommasse a quello della digossina — cosa che gli autori interpretano come indizio che entrambi si leghino allo stesso sito della pompa sodio-potassio. Ne concludono che chi assume digossina dovrebbe evitare il biancospino. L'Agenzia europea per i medicinali valuta come limitata la capacità informativa di questo esperimento su cellule, perché sugli estratti impiegati non erano disponibili indicazioni più precise.

Per la pratica resta comunque un consiglio chiaro: chi assume digossina o digitossina e fa controllare regolarmente i livelli dovrebbe menzionare una preparazione contenente biancospino prima del prelievo. Non perché il valore nel corpo sia sbagliato — ma perché potrebbe esserlo sulla carta.

Coagulazione del sangue: un segnale, non una prova

Il biancospino compare nelle rassegne su prodotti vegetali e coagulazione, però in modo diverso da quanto lasciano supporre gli elenchi di avvertenze. Una rassegna narrativa (McEwen, Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2015;41(3):300–14, PubMed 25839871) colloca il biancospino tra le piante per le quali una ridotta aggregazione piastrinica è stata mostrata solo in provetta. Nell'elenco delle piante con possibili interazioni con il warfarin — cranberry, danshen, ginkgo, ginseng, tè verde, iperico — il biancospino non figura.

Un segnale contrario viene dall'assistenza reale: un'analisi del primo ambulatorio di anticoagulazione della Giordania (Al-Momany e colleghi, Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2019;25:1076029619870252, PubMed 31409123) ha esaminato 89.488 valori di INR di 2788 pazienti. I preparati vegetali costituivano il 15 % dei fattori che hanno portato l'INR fuori dall'intervallo target; il biancospino è nominato esplicitamente, con valori di INR elevati in 11 pazienti e, in due casi, emorragie gravi che hanno reso necessario il ricovero.

Questi numeri vanno presi sul serio e da soli non provano nulla: l'assunzione era riferita dai pazienti stessi, in Giordania il biancospino è un rimedio domestico diffuso, e fattori di confondimento come alimentazione, terapie concomitanti e aderenza non si possono separare in modo pulito in un'analisi di questo tipo. Chi assume antagonisti della vitamina K come fenprocumone o warfarin ha però una via d'uscita semplice che non costa nulla: segnalare i nuovi preparati all'ambulatorio di anticoagulazione e far controllare l'INR una volta in più dopo l'inizio.

Nella nostra compressa decide la parte di magnesio

Tutti i numeri citati finora riguardano estratti medicinali da foglia con fiore, in quantità giornaliere da 240 a 1750 mg. Il nostro Biancospino + magnesio fornisce per compressa un estratto di bacche nel rapporto 20:1, corrispondente a 600 mg di polvere di bacche — quindi 30 mg di estratto — più 56,25 mg di magnesio. È un'altra specie vegetale, un'altra parte della pianta e un ordine di grandezza in meno di estratto; perché specie e parte della pianta facciano qui più differenza di qualsiasi numero di milligrammi è spiegato in Estratto di biancospino: che cosa significa 20:1.

Così la domanda si sposta. Il componente di questa compressa per il quale esistono davvero interazioni farmacologiche documentate è il magnesio. Nell'intestino il magnesio forma complessi poco solubili con gli antibiotici chinolonici e con le tetracicline e ne riduce l'assorbimento; per i bifosfonati e gli ormoni tiroidei vale lo stesso principio. Questo è dimostrato per gli antiacidi nell'ordine dei grammi, non per 56 mg — ma il consueto intervallo di due o tre ore non costa nulla. L'Istituto federale tedesco per la valutazione dei rischi propone per il magnesio da integratori alimentari una quantità massima giornaliera di 250 mg; chi assume in parallelo un secondo prodotto a base di magnesio somma entrambe le porzioni. Come sistemarlo nell'arco della giornata è spiegato in Biancospino: quando assumerlo e per quanto tempo.

Gli integratori alimentari non sostituiscono una dieta varia ed equilibrata e uno stile di vita sano. Altri preparati con questo estratto vegetale si trovano nella categoria biancospino, i prodotti di magnesio puro nella categoria magnesio.

Quando il parere del medico non è opzionale

Indipendentemente da qualsiasi interazione, la monografia nomina situazioni in cui non si aspetta. In caso di caviglie o gambe gonfie, di dolore nella regione del cuore che si irradia verso le braccia, l'addome superiore o la zona della gola, oppure in caso di difficoltà respiratoria, si deve chiedere subito un parere medico. Se durante l'uso i disturbi persistono invariati per più di due settimane o peggiorano, anche questo va chiarito.

La monografia esclude inoltre: bambini e adolescenti sotto i 18 anni per la prima indicazione, bambini sotto i 12 anni per la seconda. Per gravidanza e allattamento la sicurezza non è documentata e l'uso non è raccomandato. E la frase delle informazioni di prodotto tedesche resta valida: sull'uso contemporaneo di medicinali a ristretto indice terapeutico — glicosidi cardioattivi, antagonisti della vitamina K, ormoni tiroidei, alcuni antiaritmici — si decide caso per caso, non in base a una tabella trovata in internet.

Domande frequenti

Posso prendere il biancospino se assumo betabloccanti? Un'indagine dedicata a questa combinazione non esiste. Nello studio SPICE il 64 % dei partecipanti assumeva betabloccanti in aggiunta all'estratto di biancospino, senza che fossero segnalate interazioni. Non è un via libera, ma è l'indizio più solido finora. Chi assume farmaci cardiovascolari in modo continuativo discute un nuovo preparato con il proprio medico — non per un rischio concreto, ma perché lo stato dei dati non risponde alla domanda al suo posto.

Il biancospino falsa il mio valore di digossina in laboratorio? Possibilmente, a seconda del procedimento. Nell'esperimento il biancospino disturbava il test policlonale Digoxin III, ma non quello monoclonale Tina-Quant. Quale procedimento usi il proprio laboratorio non è scritto sul referto — perciò l'assunzione va menzionata prima del prelievo.

Assumo anticoagulanti. È un motivo di esclusione? Uno studio controllato al riguardo non esiste. Per il biancospino una ridotta aggregazione piastrinica è stata mostrata solo in provetta; un rapporto da registro dalla Giordania nomina però il biancospino in relazione a valori di INR elevati. Con gli antagonisti della vitamina K vale quindi: segnalare l'assunzione e far controllare l'INR in più dopo l'inizio.

Perché sui siti divulgativi compare comunque un lungo elenco di avvertenze? Perché è dedotto dalla farmacologia e viene tramandato da decenni. Il rapporto di valutazione dell'Agenzia europea per i medicinali ha verificato i riferimenti originari: molto proviene da libri e articoli di rassegna, singole fonti non sono più state rintracciabili e, dove lo erano, indicavano soltanto interazioni presunte senza indagine clinica.

Fonti: Agenzia europea per i medicinali, monografia europea su Crataegus spp., folium cum flore, EMA/HMPC/159075/2014 (5 aprile 2016), sezioni 4.4, 4.5 e 4.6 · Rapporto di valutazione relativo, EMA/HMPC/159076/2014, sezioni 2.3, 3.1.4, 5.5.4 e 5.6 · Tankanow R et al., J Clin Pharmacol 2003;43(6):637–42 (PubMed 12817526) · Dasgupta A et al., Arch Pathol Lab Med 2010;134(8):1188–92 (PubMed 20670141) · Walker AF et al., Br J Gen Pract 2006;56(527):437–43 (PubMed 16762125) · McEwen BJ, Semin Thromb Hemost 2015;41(3):300–14 (PubMed 25839871) · Al-Momany NH et al., Clin Appl Thromb Hemost 2019;25:1076029619870252 (PubMed 31409123) · Istituto federale tedesco per la valutazione dei rischi, proposta di quantità massima per il magnesio negli integratori alimentari (250 mg/giorno) · Dichiarazione di prodotto Biancospino + magnesio, 180 compresse.