Glog: interakcije z zdravili

Evropska monografija Evropske agencije za zdravila na vprašanje odgovori z dvema besedama: nobenih poročanih (»None reported«). To je res in vseeno nezadovoljivo, saj isti organ na drugem mestu ugotavlja, da interakcije doslej sploh niso bile raziskane. Obe trditvi skupaj dajeta pravo sliko: dolgi seznami, ki krožijo po spletu — digitalis, betablokatorji, nitrati, redčila krvi — so skoraj v celoti izpeljani iz farmakologije, ne iz opazovanj pri ljudeh.

Pri ljudeh je bila raziskana natanko ena kombinacija in ostala je brez ugotovitve. Poleg tega obstajajo velike raziskave, v katerih je bil izvleček gloga dodan popolni srčni terapiji z zdravili — tudi brez poročila o interakciji. Obstaja pa še ena praktična točka, ki ne zadeva delovanja v telesu, ampak laboratorijski test.

Kaj v predpisih dejansko piše

Evropska monografija o Crataegus spp., folium cum flore (EMA/HMPC/159075/2014, sprejeta 5. aprila 2016) pod razdelkom 4.5 »Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij« navaja tako za splošno uveljavljeno kot za tradicionalno uporabo samo vnos »None reported« — nobenih poročanih.

Pripadajoče poročilo o oceni (EMA/HMPC/159076/2014) poleg tega povzema navedbe, ki jih nemški tržni pripravki dajejo svojim uporabnikom, in te so oblikovane občutno previdneje: interakcije doslej niso bile raziskane, okrepitve ali oslabitve učinka drugih zdravil ni mogoče izključiti, o sočasni uporabi zdravil z ozkim terapevtskim območjem pa se odloča v posameznem primeru.

To ni protislovje. »Nobenih poročanih« je izjava o stanju poročil, ne o stanju podatkov. Kjer ni bilo nič sistematično preverjeno, tudi ni bilo mogoče nič najti.

Edina raziskava pri ljudeh: digoksin

Če je bila kaka interakcija sploh raziskana, potem ta. Razlog je farmakološko očiten: sestavine gloga v poskusu zavirajo natrij-kalijevo črpalko celice srčne mišice — isto prijemališče, na katerem delujejo srčni glikozidi kot digoksin. Poleg tega flavonoidi veljajo za možne vplivneže na prenašalno beljakovino P-glikoprotein, prek katere se digoksin izloča iz celic.

Tankanow in sodelavci so to leta 2003 preverili v randomizirani navzkrižni raziskavi pri osmih zdravih prostovoljcih (Journal of Clinical Pharmacology 2003;43(6):637–42, PubMed 12817526). Primerjali so deset dni digoksina 0,25 mg dnevno samega s tremi tedni digoksina 0,25 mg skupaj z 2 × 450 mg suhega izvlečka gloga iz lista s cvetom (4–6,6:1, etanol 45 %).

Izmerjena količina	Digoksin sam	Digoksin + glog
AUC (µg·h/l)	79 ± 26	73 ± 20
Najnižja koncentracija Cmin (µg/l)	0,84 ± 0,2	0,65 ± 0,2
Ledvični očistek (ml/min)	74 ± 10	81 ± 22
Sprememba intervala PR (ms)	6,5 ± 11	1,0 ± 13
Sprememba srčnega utripa (utripi/min)	−2,5 ± 8	1,0 ± 6

Nobena razlika ni dosegla statistične značilnosti (vsakič p > 0,05). Po treh tednih sočasnega jemanja glog ni spremenil niti poteka koncentracij v krvi niti količin, merljivih na EKG. Strokovni pregled Williamsona in sodelavcev, ki ga navaja poročilo o oceni, ugotavlja, da je to edina poročana raziskava interakcij med glogom in digoksinom.

Osem oseb je malo. Raziskava z osmimi udeleženci ne more izključiti redke ali majhne interakcije — lahko le pokaže, da pričakovana velika ni nastopila. Prav tako jo umešča tudi agencija.

Od kod izvirajo opozorilni seznami

Naštevanja v priročnikih in navodilih za uporabo imajo sledljiv izvor, le redko kliničnega. Poročilo o oceni to obdela nenavadno odkrito: možne interakcije, ki jih je zbral Ernst, se v pretežni meri opirajo na knjige in pregledne članke, posameznih virov ni bilo več mogoče najti, in kjer jih je bilo mogoče najti, so navajali le domnevne interakcije brez kliničnih raziskav. Interakcije z zdravili za zaviranje zlepljanja trombocitov, srčnimi glikozidi in antiaritmiki, ki so jih Gruenwald in sodelavci obravnavali leta 2007, poročilo izrecno označuje za hipotetične trditve brez kliničnih dokazov.

Skupina zdravil	Od kod izvira opozorilo	Kaj obstaja pri ljudeh
Srčni glikozidi (digoksin, digitoksin)	zaviranje natrij-kalijeve črpalke v celičnem poskusu	ena raziskava pri 8 prostovoljcih, brez ugotovitve
Betablokatorji	isti farmakološki razmislek	ni ciljne raziskave; v SPICE je 64 % udeležencev jemalo betablokatorje
Zdravila za zniževanje krvnega tlaka, nitrati	domnevno seštevanje širjenja žil	ena raziskava pri 79 osebah: majhen učinek na tlak, brez interakcije
Antiaritmiki	učbeniška domneva iz elektrofiziologije	nobene; v SPICE je 22 % jemalo antiaritmike, večinoma amiodaron
Antikoagulanti	zaviranje zlepljanja trombocitov v epruveti	ni nadzorovane raziskave; en signal iz registra (glej spodaj)

Najmočnejši nasprotni dokaz prinašata dve veliki raziskavi, v katerih je bil izvleček gloga dan poleg popolne kardiološke terapije. V raziskavi SPICE (Holubarsch in sodelavci, 2008; 2681 udeležencev) je približno 90 % bolnikov hkrati jemalo vsaj tri zdravila z učinkom na srce: okoli 85 % diuretike, 83 % zavirale ACE, 64 % betablokatorje, 56 % digitalis in nitrate, 22 % antiaritmike. Interakcij niso poročali. Isto velja za raziskavo HERB-CHF (Zick in sodelavci, 2009) s 120 udeleženci, ki so poleg standardne terapije dvakrat dnevno prejemali 450 mg izvlečka.

Poročilo o oceni iz tega potegne sklep, ki ga redko preberemo tako jasno: domnevna interakcija med pripravki iz gloga in običajnimi zdravili ostaja teoretična, ker kliničnih podatkov pri ljudeh ni.

Zdravila za krvni tlak: edini merljivi učinek

Randomizirana raziskava iz Anglije (Walker in sodelavci, British Journal of General Practice 2006;56(527):437–43, PubMed 16762125) je 79 ljudem s sladkorno boleznijo tipa 2 16 tednov dajala dnevno 1200 mg izvlečka gloga ali placebo. Za naše vprašanje je pomembno: 71 % udeležencev je jemalo zdravila za zniževanje krvnega tlaka, povprečno 4,4 pripravka proti povišanemu krvnemu sladkorju in/ali tlaku.

Diastolični krvni tlak je v skupini z glogom padel z 85,6 na 83,0 mmHg, medtem ko je pri placebu narasel z 84,5 na 85,0 mmHg — razlika med skupinama p = 0,035. Pri sistolični vrednosti razlike ni bilo (3,6 proti 0,8 mmHg, p = 0,329). Avtorji izrecno navajajo: interakcije med rastlino in zdravilom niso našli.

Dva milimetra in pol živosrebrnega stolpca nista zlom krvnega tlaka. Pregled, naveden v poročilu o oceni, pride do istega sklepa: učinek je majhen, klinično pomembno znižanje krvnega tlaka pa je malo verjetno, kadar glog pride k obstoječi terapiji za zniževanje tlaka. Kdor si tlak tako ali tako meri doma, ima orodje za preverjanje v svojem primeru že v rokah.

Točka, ki zadeva laboratorijske vrednosti

Praktično najbolj oprijemljiva interakcija ni tista v telesu, ampak tista v merilni napravi. Dasgupta in sodelavci so leta 2010 preverili, ali glog moti določanje koncentracije digoksina v krvi (Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2010;134(8):1188–92, PubMed 20670141). Preizkusili so dva imunska testa z dvema tekočima izvlečkoma gloga — enim iz listov, cvetov in plodov, enim samo iz plodov.

Rezultat je bil nedvoumno razdeljen: test Digoxin III, ki temelji na poliklonskih protitelesih, je pokazal motnjo, test Tina-Quant, ki temelji na monoklonskih protitelesih, ne. Ali pripravek iz gloga popači izmerjeno vrednost digoksina, je torej odvisno od tega, katero metodo uporablja laboratorij — informacija, ki je ni na nobenem izvidu in ki je tudi večina zdravnic in zdravnikov nima v glavi.

V drugem delu istega dela sta oba izvlečka v izoliranih celicah srčne mišice podgane povečala vsebnost kalcija v celici, ne da bi se učinek seštel z digoksinom — kar avtorji razumejo kot znak, da se oba vežeta na isto mesto natrij-kalijeve črpalke. Iz tega sklepajo, da naj se tisti, ki jemlje digoksin, gloga izogiba. Evropska agencija za zdravila dokazno vrednost tega celičnega poskusa ocenjuje kot omejeno, ker za uporabljena izvlečka ni bilo natančnejših podatkov.

Za prakso vseeno ostaja jasen nasvet: kdor jemlje digoksin ali digitoksin in si redno določa koncentracije, naj pripravek z glogom omeni pred odvzemom krvi. Ne zato, ker bi bila vrednost v telesu napačna — ampak ker bi bila lahko napačna na papirju.

Strjevanje krvi: signal, ne dokaz

Glog se v preglednih delih o rastlinskih pripravkih in strjevanju krvi pojavlja, vendar drugače, kot dajejo misliti opozorilni seznami. Pripovedno pregledno delo (McEwen, Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2015;41(3):300–14, PubMed 25839871) uvršča glog med rastline, pri katerih je bilo zmanjšano zlepljanje trombocitov pokazano le v epruveti. Na seznamu rastlin z možnimi interakcijami z varfarinom — brusnica, danšen, ginko, ginseng, zeleni čaj, šentjanževka — gloga ni.

Nasprotni signal prihaja iz oskrbe: analiza prve jordanske ambulante za antikoagulacijo (Al-Momany in sodelavci, Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2019;25:1076029619870252, PubMed 31409123) je pregledala 89.488 vrednosti INR pri 2788 bolnikih. Rastlinski pripravki so predstavljali 15 % dejavnikov, ki so INR spravili iz ciljnega območja; glog je izrecno imenovan, s povišanimi vrednostmi INR pri 11 bolnikih in v dveh primerih s hudimi krvavitvami, ki so zahtevale sprejem v bolnišnico.

Te številke je treba jemati resno in same po sebi ne dokazujejo nič: jemanje so poročali bolniki sami, glog je v Jordaniji razširjeno domače sredstvo, motečih dejavnikov kot prehrana, spremljajoča zdravila in doslednost jemanja pa v taki analizi ni mogoče čisto ločiti. Kdor jemlje antagoniste vitamina K, kot sta fenprokumon ali varfarin, ima vendarle preprost izhod, ki nič ne stane: nove pripravke prijaviti v ambulanti za antikoagulacijo in po začetku dati INR še enkrat dodatno preveriti.

Pri naši tableti odloča magnezijev del

Vse doslej navedene številke veljajo za zdravilne izvlečke iz lista s cvetom v dnevnih količinah od 240 do 1750 mg. Naš Glog + magnezij daje na tableto izvleček plodov v razmerju 20:1, kar ustreza 600 mg praška plodov — torej 30 mg izvlečka — poleg tega 56,25 mg magnezija. To je druga rastlinska vrsta, drug del rastline in velikostni red manj izvlečka; zakaj vrsta in del rastline tu pomenita več razlike kot katera koli miligramska številka, piše v Izvleček gloga: kaj v resnici pomeni 20:1.

S tem se vprašanje premakne. Sestavina te tablete, za katero dokumentirane interakcije z zdravili res obstajajo, je magnezij. Magnezij v črevesju tvori težko topne komplekse s kinolonskimi antibiotiki in tetraciklini ter zmanjšuje njihov privzem; za bisfosfonate in ščitnične hormone velja isto načelo. Dokazano je to za antacide v gramskem območju, ne za 56 mg — običajen presledek dveh do treh ur pa nič ne stane. Nemški Zvezni inštitut za oceno tveganj za magnezij iz prehranskih dopolnil predlaga najvišjo dnevno količino 250 mg; kdor vzporedno jemlje še drug magnezijev izdelek, obe porciji sešteje. Kako se to uredi v poteku dneva, piše v Glog: kdaj ga jemati in kako dolgo.

Prehranska dopolnila niso nadomestilo za uravnoteženo in raznoliko prehrano ter zdrav način življenja. Nadaljnji pripravki s tem rastlinskim izvlečkom so v kategoriji glog, čisti magnezijevi izdelki v kategoriji magnezij.

Kdaj posvet z zdravnikom ni izbiren

Neodvisno od vsake interakcije monografija navaja okoliščine, v katerih se ne čaka. Pri zateklih gležnjih ali nogah, pri bolečini v predelu srca, ki seva v roke, zgornji del trebuha ali predel vratu, ali pri težkem dihanju je treba takoj poiskati zdravniški nasvet. Če težave med uporabo nespremenjene vztrajajo več kot dva tedna ali se poslabšajo, je treba tudi to razjasniti.

Monografija nadalje izključuje: otroke in mladostnike pod 18 let pri prvi indikaciji, otroke pod 12 let pri drugi. Za nosečnost in dojenje varnost ni dokazana, uporaba tam ni priporočena. In stavek iz nemških navedb o izdelku še naprej velja: o sočasni uporabi zdravil z ozkim terapevtskim območjem — srčni glikozidi, antagonisti vitamina K, ščitnični hormoni, nekateri antiaritmiki — se odloča v posameznem primeru, ne po preglednici z interneta.

Pogosta vprašanja

Ali lahko jemljem glog, če jemljem betablokatorje? Ciljne raziskave te kombinacije ni. V raziskavi SPICE je 64 % udeležencev poleg izvlečka gloga jemalo betablokatorje, ne da bi poročali o interakcijah. To ni prosta pot, je pa doslej najtrdnejši oprijem. Kdor trajno jemlje zdravila za srce in ožilje, se o novem pripravku pogovori z zdravnico ali zdravnikom — ne zaradi konkretnega tveganja, ampak ker stanje podatkov vprašanja namesto njega ne odgovori.

Ali glog popači mojo laboratorijsko vrednost digoksina? Morda, odvisno od metode. V poskusu je glog motil poliklonski test Digoxin III, ne pa monoklonskega testa Tina-Quant. Katero metodo uporablja lasten laboratorij, na izvidu ne piše — zato je treba jemanje omeniti pred odvzemom krvi.

Jemljem antikoagulante. Je to izključitveni razlog? Nadzorovane raziskave o tem ni. Za glog je zmanjšano zlepljanje trombocitov pokazano le v epruveti; poročilo iz registra iz Jordanije pa glog navaja v zvezi s povišanimi vrednostmi INR. Pri antagonistih vitamina K zato velja: jemanje prijaviti in po začetku dati INR dodatno preveriti.

Zakaj na svetovalnih straneh vseeno stoji dolg opozorilni seznam? Ker je izpeljan iz farmakologije in se je desetletja prenašal naprej. Poročilo o oceni Evropske agencije za zdravila je preverilo izvirne vire: veliko izhaja iz knjig in preglednih člankov, posameznih virov ni bilo več mogoče najti, in kjer jih je bilo mogoče najti, so navajali le domnevne interakcije brez klinične raziskave.

Viri: Evropska agencija za zdravila, evropska monografija o Crataegus spp., folium cum flore, EMA/HMPC/159075/2014 (5. april 2016), razdelki 4.4, 4.5 in 4.6 · Poročilo o oceni k temu, EMA/HMPC/159076/2014, razdelki 2.3, 3.1.4, 5.5.4 in 5.6 · Tankanow R et al., J Clin Pharmacol 2003;43(6):637–42 (PubMed 12817526) · Dasgupta A et al., Arch Pathol Lab Med 2010;134(8):1188–92 (PubMed 20670141) · Walker AF et al., Br J Gen Pract 2006;56(527):437–43 (PubMed 16762125) · McEwen BJ, Semin Thromb Hemost 2015;41(3):300–14 (PubMed 25839871) · Al-Momany NH et al., Clin Appl Thromb Hemost 2019;25:1076029619870252 (PubMed 31409123) · Nemški Zvezni inštitut za oceno tveganj, predlog najvišje količine magnezija v prehranskih dopolnilih (250 mg/dan) · Deklaracija izdelka Glog + magnezij, 180 tablet.