Vitamina B12 e acido folico: la carenza mascherata

La risposta breve: le due vengono nominate insieme perché collaborano nello stesso passaggio metabolico — e perché una quantità abbondante di acido folico fa sparire di nuovo la traccia più evidente di una carenza di vitamina B12, mentre il versante neurologico prosegue. È proprio questo il motivo per cui per l'acido folico esiste un limite massimo: nel 2023 l'EFSA lo ha nuovamente fondato sul rischio che, in presenza di una carenza di cobalamina, i sintomi neurologici continuino a svilupparsi sotto acido folico.

Per l'acquisto questo non significa «giù le mani dall'acido folico». Significa: chi assume acido folico ad alto dosaggio dovrebbe sapere come sta messo con la vitamina B12. Entrambe le vitamine costano poco, entrambe sono facilmente reperibili — conta solo l'ordine delle domande.

Un enzima, due vitamine

Il folato arriva nella cellula dal sangue come 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF). Lì, all'inizio, non serve a nulla: viene incorporato nel pool cellulare dei folati solo dopo essere passato per l'enzima metionina sintasi — e questo enzima ha bisogno della vitamina B12 come cofattore. L'EFSA descrive esattamente così il passaggio nella sua valutazione del limite massimo per l'acido folico: il gruppo metilico viene rimosso e trasferito all'omocisteina, si forma metionina, e il tetraidrofolato che resta torna disponibile per la sintesi delle purine e della timidina — cioè per la costruzione di nuovo DNA.

L'Istituto federale tedesco per la valutazione dei rischi (BfR) formula la stessa dipendenza dall'altro lato: come coenzima metilcobalamina, la vitamina B12 sostiene la rimetilazione dell'omocisteina a metionina, e il presupposto è che accanto alla B12 siano presenti in quantità sufficiente anche vitamina B6 e folati. Se manca la B12, l'omocisteina nel sangue aumenta.

Da qui deriva la particolarità da cui dipende tutto il resto: se manca la vitamina B12, il folato resta bloccato nella cellula nella sua forma metilica. C'è, è misurabile nel sangue — ma non arriva nel punto in cui il DNA viene costruito. Una carenza di B12 produce perciò nel midollo osseo esattamente il quadro di una carenza di folati: divisione cellulare disturbata in un tessuto che si divide di continuo, e da lì un'anemia con globuli rossi vistosamente grandi.

Perché un abbondante apporto di acido folico rimette a posto il quadro ematico

Se in questa situazione si aggiunge acido folico a sufficienza, la via bloccata viene aggirata: torna disponibile folato per la sintesi del DNA, l'emopoiesi si normalizza, l'emocromo appare privo di anomalie. La seconda via metabolica dipendente dalla B12 non ne viene però toccata — quella in cui si accumula acido metilmalonico e il cui blocco spiega le anomalie neurologiche. È questo il processo che nella letteratura specialistica si chiama «mascheramento»: l'indizio più evidente e più facile da misurare sparisce, la causa resta.

Quanto seriamente lo prendano gli organismi scientifici si vede dal fatto che l'intero limite massimo per l'acido folico poggia su questo solo endpoint. Il precedente Comitato scientifico dell'alimentazione umana della Commissione europea (SCF) derivò nel 2000, da segnalazioni di casi, un LOAEL — il più basso apporto al quale sia stato osservato un effetto indesiderato — di 5.000 µg di acido folico al giorno, lo divise per un fattore di incertezza pari a 5 e arrivò così a 1.000 µg al giorno per gli adulti. Il panel dell'EFSA ha riesaminato questa derivazione nel 2023, non ha trovato alcun nesso solido per i rischi oncologici e per la funzione cognitiva, e ha confermato il vecchio valore: non esisterebbero nuovi dati in grado di descrivere meglio la relazione dose-effetto.

Per onestà va aggiunto che questa base di dati è sottile. È costituita da vecchie serie di casi non controllate, in persone con anemia perniciosa; l'EFSA stessa segnala che da esse non si possono scorporare né lo stato delle riserve di B12 né alterazioni neurologiche già presenti, e nella letteratura specialistica la prova storica viene espressamente messa in dubbio. Il limite massimo resta comunque in piedi — non perché il danno sia ben documentato, ma perché pesa molto e l'alternativa sarebbe rischiarlo senza necessità.

I numeri uno accanto all'altro

	Folati / acido folico	Vitamina B12
Valore nutritivo di riferimento (VNR) in etichetta	200 µg	2,5 µg
Valore di riferimento DGE, adulti	300 µg di equivalenti folato	4,0 µg (valore stimato)
Valore di riferimento EFSA, dai 15 anni	330 µg di equivalenti folato	4,0 µg
Donne in gravidanza (DGE)	550 µg di equivalenti folato	4,5 µg
Limite massimo (UL) per gli adulti	1.000 µg/giorno — solo per l'apporto sintetico	nessuno derivato
Tenore massimo proposto dal BfR per porzione giornaliera	200 µg (400 µg per prodotti destinati alla riduzione del rischio)	25 µg
Dosaggio abituale in commercio	da 400 a 1.000 µg	1.000 µg

Due righe meritano un secondo sguardo.

Il limite massimo vale solo per l'apporto sintetico. Per il folato degli alimenti non ne esiste alcuno — la Società tedesca di nutrizione (DGE) constata che un apporto elevato di folati naturalmente presenti non è, allo stato attuale delle conoscenze, dannoso. La differenza ha una ragione chimica: l'acido folico deve prima essere ridotto nell'organismo in due passaggi, e l'enzima incaricato, la diidrofolato reduttasi, nel fegato umano lavora lentamente e in modo molto variabile da persona a persona. Con apporti elevati è saturo, e acido folico immodificato compare nel circolo sanguigno — una sostanza che lì non è naturalmente presente.

Per la vitamina B12 non esiste alcun limite massimo. Il BfR annota che finora non sono stati riscontrati effetti sfavorevoli dai quali si possa derivare un NOAEL o un LOAEL. La proposta di 25 µg per porzione giornaliera non è quindi una soglia di pericolo, ma un calcolo basato su dati di consumo.

Che cosa significa per il proprio barattolo

Una compressa da 1.000 µg di acido folico si colloca esattamente sul limite massimo per gli adulti e chiaramente al di sopra di ciò che il BfR vorrebbe come tenore massimo di legge per gli integratori alimentari. Non è una zona grigia né un rimprovero al prodotto — è un'informazione che è bene avere al momento dell'acquisto. Vale per l'acido folico 1000 µg come per qualsiasi altro preparato ad alto dosaggio di questo gruppo.

Ne derivano tre conseguenze pratiche:

• L'ordine conta. Se un emocromo mostra globuli rossi vistosamente grandi, la questione della B12 va chiarita prima di aggiungere stabilmente acido folico ad alto dosaggio.
• L'omocisteina da sola non distingue le due. Il valore sale sia in caso di carenza di B12 sia in caso di carenza di folati — e in più con un cattivo apporto di B6. Solo l'acido metilmalonico sale unicamente nella carenza di B12.
• Chi comunque integra entrambe non ha il problema. Un preparato di B12 accanto all'acido folico toglie al mascheramento il suo presupposto. I dosaggi e le forme stanno uno accanto all'altro nella categoria vitamina B12 e nella categoria acido folico.

Desiderio di un figlio: l'eccezione che nessuno relativizza

Nonostante tutto ciò che sopra si dice sul limite massimo: per le donne che desiderano una gravidanza o potrebbero averne una vale una raccomandazione propria e molto chiara. La DGE e il BfR indicano, indipendentemente l'uno dall'altra, 400 µg di acido folico al giorno in aggiunta a un'alimentazione ricca di folati, per ridurre il rischio di difetti del tubo neurale nel bambino. Si dovrebbe iniziare al più tardi quattro settimane prima dell'inizio della gravidanza e proseguire fino alla fine del primo terzo.

Il BfR definisce espressamente questa integrazione la misura più adatta allo scopo e sottrae i prodotti a questo dosaggio dalla propria proposta di 200 µg — devono però essere chiaramente identificati come tali. Anche questi 400 µg, del resto, restano sotto il limite massimo di 1.000 µg, che vale immutato per le donne in gravidanza e in allattamento.

L'indicazione autorizzata al riguardo recita: I folati contribuiscono alla crescita dei tessuti materni in gravidanza. (regolamento (UE) n. 432/2012)

Nel piatto le due si separano

Il motivo per cui la combinazione ricorre così spesso nella consulenza sta anche nel cibo stesso. Buone fonti naturali di folati sono, secondo il BfR, verdure verdi, legumi, prodotti integrali e agrumi — oltre a tuorlo d'uovo e fegato. La vitamina B12, invece, proviene da microrganismi e compare in quantità apprezzabili solo negli alimenti di origine animale: fegato, carne rossa, pesce, uova, latticini. Gli alimenti vegetali convenzionali non la contengono.

Due vitamine che collaborano nello stesso passaggio metabolico vengono quindi da due angoli diversi dell'assortimento. Chi elimina il versante animale perde la B12 e conserva i folati — l'unico modo di mangiare in cui il mascheramento può costituirsi come configurazione. Quali porzioni forniscono quanto è scritto in Alimenti ricchi di vitamina B12: cosa dà una porzione.

A ciò si aggiunge una particolarità tedesca che non compare in nessuna tabella nutrizionale: il sale da cucina arricchito di acido folico è reperibile in Germania, e il BfR lo mette espressamente in conto nella derivazione dei tenori massimi — con 1-2 g di sale aggiunto a persona al giorno può contribuire in misura percettibile all'apporto di acido folico. Chi stima il proprio apporto dovrebbe quindi contare anche la saliera.

Fra le indicazioni autorizzate figurano queste: I folati contribuiscono alla normale emopoiesi. La vitamina B12 contribuisce alla normale formazione di globuli rossi. La vitamina B12 contribuisce alla normale funzione del sistema nervoso. (regolamento (UE) n. 432/2012). Gli integratori alimentari non sostituiscono un'alimentazione equilibrata e variata e uno stile di vita sano.

Domande frequenti

Posso assumere acido folico e vitamina B12 insieme? Sì — la combinazione è proprio la via che esclude il mascheramento. Problematico non è l'accostamento, ma l'acido folico ad alto dosaggio da solo in una persona il cui stato di B12 non è chiaro. Molti preparati combinati contengono entrambi esattamente per questo motivo.

Da quale quantità di acido folico si parla di mascheramento? Le vecchie segnalazioni di casi da cui è stato derivato il limite massimo riguardavano 5.000 µg al giorno — il quintuplo dell'attuale limite massimo e più di dodici volte la quantità raccomandata per la riduzione del rischio di difetti del tubo neurale. Il margine di sicurezza pari a un fattore 5 è incorporato perché i dati fra 1.000 e 5.000 µg non bastano per una valutazione.

Acido folico e folato sono la stessa cosa? No. «Folato» è il termine generale per i composti naturalmente presenti, l'acido folico è la forma sintetica (acido pteroilmonoglutammico) contenuta nei preparati e negli alimenti arricchiti. Viene assorbito meglio, ragione per cui i valori di riferimento sono calcolati in equivalenti folato — 1 µg di equivalente folato corrisponde a 1 µg di folato alimentare oppure a 0,5 µg di acido folico a stomaco vuoto. Il limite massimo vale solo per il versante sintetico.

Perché con un valore di omocisteina elevato si misurano spesso entrambe? Perché il valore non dice quale delle vitamine coinvolte manchi. Dipende dalla rimetilazione dell'omocisteina a metionina, e a essa partecipano insieme B12, folati e vitamina B6. Solo un secondo marcatore, specifico — l'acido metilmalonico — circoscrive la quota della B12.