Troppa vitamina B12: nessun limite, eppure 25 µg

La risposta breve: per la vitamina B12 non esiste un livello massimo tollerabile di assunzione — non perché la sostanza sia stata esaminata e dichiarata innocua, ma perché non si è trovata alcuna quantità oltre la quale accada qualcosa di sfavorevole. Senza una simile soglia non è possibile calcolare alcun valore limite. I 25 µg che circolano comunque non derivano quindi dalla tossicologia, ma dalla prudenza e dalla tutela dei consumatori.

È il punto in cui la maggior parte delle risposte a questa domanda diverge. Dire che la vitamina B12 non si può sovradosare è tanto impreciso quanto dire che 1.000 µg sono 400 volte il fabbisogno e non possono fare bene. Entrambe le frasi scambiano un limite mancante per un lasciapassare — oppure un numero grande per un pericolo.

Perché non esiste un limite superiore derivato

Un livello massimo tollerabile di assunzione (in inglese: Tolerable Upper Intake Level, UL) non si stima, si calcola. Per farlo serve una dose alla quale sia stato osservato un effetto indesiderato, o almeno la dose più alta alla quale ancora non se ne sia verificato alcuno. È proprio qui che la derivazione per la vitamina B12 è fallita. Il comitato scientifico dell'alimentazione umana della Commissione europea riassumeva nel 2000: non esistono effetti indesiderati attribuibili a un'elevata assunzione di B12 da alimenti o integratori alimentari in persone sane — e quindi nessuna base per un UL.

Il quadro di fondo è documentato in modo insolitamente buono, perché la vitamina B12 viene impiegata da decenni come farmaco. Nella terapia sostitutiva si somministrano 1-5 mg, per via orale o con iniezione; in caso di assorbimento compromesso sono usuali dosi orali giornaliere di 300-1.000 µg per periodi lunghi. In uno studio su 106 pazienti in dialisi è stato somministrato per tre anni un preparato con 2,5 mg di vitamina B12 — alla fine i valori sierici erano quattro volte sopra l'intervallo normale, e non sono stati riportati effetti indesiderati.

Il comitato ha però formulato esso stesso una riserva che nelle citazioni si perde volentieri: quegli studi non erano concepiti per individuare effetti indesiderati. Nessun riscontro è cosa diversa da una prova di innocuità. Da allora la questione non è stata rivalutata — dal 2019 l'EFSA ha rivisto i limiti superiori di diversi nutrienti, tra cui le vitamine A, D, E, B6 e i folati; la vitamina B12 non era tra questi. Vale tuttora la valutazione del 2000.

Valore	Quantità	Che cosa significa
Livello massimo tollerabile (UL)	non derivato	mancava la soglia da cui calcolarlo (SCF, 2000)
Proposta del BfR per gli integratori alimentari	25 µg per porzione giornaliera	una raccomandazione al legislatore, non un limite vigente
Proposta del BfR per gli alimenti solidi arricchiti	6 µg per 100 g	affinché i prodotti arricchiti restino nel complesso sotto i 50 µg
Proposta del BfR per le bevande arricchite	1,6 µg per 100 ml	lo stesso calcolo, riferito alla densità energetica delle bevande
assunzione osservata dai soli integratori (95° percentile, USA)	77 µg (uomini), 100 µg (donne)	senza effetti indesiderati riportati; punto di partenza del calcolo del BfR
idrossicobalamina come antidoto nell'avvelenamento da cianuro	fino a 5 g per via endovenosa	la stessa sostanza, 5.000.000 µg in una volta

L'ultima riga non compare in questa tabella come raccomandazione, ma come metro di paragone. Mostra in quali ordini di grandezza questa sostanza viene movimentata in medicina — e perché una compressa da 1.000 µg non preoccupa nessuno sul piano tossicologico.

Da dove vengono i 25 µg

L'Istituto federale tedesco per la valutazione del rischio (BfR) ha dovuto seguire un'altra strada, perché gli mancava l'UL come punto di partenza. Ha preso invece un'assunzione effettivamente osservata senza che fosse stato riportato nulla: 100 µg al giorno da integratori alimentari. Ha ripartito questa quantità per metà sugli integratori alimentari e per metà sugli alimenti arricchiti — 50 µg e 50 µg. Sulla quota destinata agli integratori ha poi applicato un fattore di incertezza pari a 2, perché non si può escludere che qualcuno assuma più preparati contemporaneamente. Restano 25 µg per porzione giornaliera.

Ne discendono due cose. Primo, si tratta di una proposta al legislatore e non di una quantità massima vigente; in Germania non esistono a tutt'oggi limiti superiori vincolanti per le vitamine negli integratori alimentari. Secondo, il fattore 2 non è rivolto contro un pericolo noto, ma contro l'assunzione multipla da prodotti diversi. Chi sa quali preparati assume conosce esattamente l'incertezza che questo fattore deve coprire.

Nello stesso documento è notevole il caso limite che viene considerato: il BfR discute espressamente anche il dentifricio arricchito con vitamina B12, presente sul mercato tedesco per chi vive in modo vegano. In uno studio di dodici settimane con 36 partecipanti i marcatori di stato sono aumentati in misura misurabile, benché la quantità assorbita sia rimasta complessivamente piccola. Giuridicamente il dentifricio non è un alimento — per la somma che si accumula ogni giorno questo non fa differenza.

Dove finisce davvero l'eccesso

Idrosolubile, quindi tutto ciò che è in eccesso viene semplicemente eliminato — per la vitamina B12 quasi nessuna parte di questa frase è corretta. È l'eccezione tra le vitamine del gruppo B: il corpo ne immagazzina 2-3 mg, soprattutto nel fegato, e ne cede ogni giorno solo circa lo 0,1 %. L'eliminazione principale passa per la bile, ma gran parte di queste perdite biliari viene riassorbita nell'ileo — un circuito, non uno scarico. Con le feci si perdono in media circa 0,5 µg al giorno.

L'urina non ha quasi alcun ruolo. Diventa via di eliminazione solo quando è superata la capacità di legame nel plasma sanguigno, quindi in pratica solo dopo un'iniezione o un'infusione. Con una compressa succede altro: la parte prevalente non viene nemmeno assorbita. I recettori nell'intestino tenue sono saturi a partire da circa 1,5-2,5 µg per pasto; tutto ciò che eccede può attraversare la parete intestinale solo passivamente, per circa l'1 %, e il resto lascia il corpo senza esservi mai stato. Come funzioni nel dettaglio questo meccanismo è spiegato in Assorbimento della vitamina B12: fattore intrinseco e regola dell'1 %.

Questo spiega anche perché la domanda sul troppo sia così difficile da rispondere per questa vitamina: l'assunzione si può aumentare a piacere, la quantità assorbita quasi per nulla.

Che cosa è stato effettivamente riportato

L'elenco degli effetti indesiderati documentati è breve, e vale la pena conoscerlo nell'originale invece di riprenderlo riassunto:

• Acne dopo iniezioni. Dieci casi furono descritti nel 1967 dopo fino a dodici iniezioni da 5 mg di idrossicobalamina ciascuna — con la cianocobalamina non si è verificata. Gli autori ipotizzarono come causa prodotti di degradazione della forma meno stabile, senza presentare ulteriori dati. Si tratta quindi di un'iniezione, non di una compressa, e di una forma, non di tutte. In che cosa differiscano le quattro forme della vitamina è un tema a sé.
• Un caso isolato di alterazione cutanea simil-acneica in una donna di 53 anni che aveva assunto un preparato combinato con 100 mg di vitamina B6, 100 µg di vitamina B12, 10.000 UI di vitamina A e zinco. Dopo la sospensione il quadro è migliorato nettamente; l'attribuzione a B6 e B12 è avvenuta senza ulteriori verifiche.
• Un esperimento animale del 1950, in cui la vitamina B12 favoriva la formazione di tumori in ratti esposti a una sostanza cancerogena. Il comitato ha classificato espressamente questo studio come non rilevante per la valutazione nell'uomo.
• Un'allergia da contatto professionale in un uomo che lavorava mangimi per animali. Aneddotica e senza follow-up, quindi non utilizzabile per una derivazione.

Questo è tutto il materiale disponibile. Per una sostanza che come antidoto viene somministrata in vena in quantità dell'ordine dei grammi, è sorprendentemente esiguo — ed è proprio questa la ragione dell'assenza del valore limite.

L'unica osservazione che conviene conoscere

Esiste uno studio più recente che non va né taciuto né sopravvalutato. Nella coorte statunitense VITAL sono state seguite per anni 77.118 persone tra i 50 e i 76 anni; 808 di loro si sono ammalate di tumore al polmone. Negli uomini che per dieci anni avevano assunto in media più di 55 µg di vitamina B12 al giorno da preparati a singola sostanza, il tasso di malattia era circa il doppio rispetto ai non utilizzatori (hazard ratio 1,98; intervallo di confidenza al 95 % da 1,32 a 2,97). Per la vitamina B6 oltre 20 mg al giorno è emerso un quadro simile (1,82; 1,25-2,65). Nelle donne non si è trovata alcuna associazione, nemmeno con i preparati multivitaminici, e nei fumatori il segnale era più netto.

Che cosa ne consegue? Anzitutto nulla su causa ed effetto: si tratta di uno studio osservazionale con dichiarazioni sull'assunzione fornite dagli stessi partecipanti, e un'associazione che compare solo negli uomini, solo nei fumatori e solo con preparati a singola sostanza non ha l'aspetto di una semplice relazione dose-effetto. Gli autori stessi traggono la conclusione prudente che i preparati di vitamine del gruppo B non contribuiscono in nulla alla prevenzione del cancro e possono eventualmente nuocere. Per la pratica resta una frase sobria: molto aiuta molto non è un argomento con la vitamina B12. Una dose alta ha una ragione — l'assorbimento limitato — e la ha soltanto finché serve.

Che cos'altro conteneva lo stesso preparato

La vitamina B6 è comparsa ormai due volte in questo testo: con 100 mg nel preparato combinato del caso isolato e con più di 20 mg al giorno nell'analisi VITAL. Non è un caso, e porta al punto in cui la domanda quanto è troppo diventa effettivamente rispondibile. Il preparato del case report conteneva quattro sostanze — vitamina B6, vitamina B12, vitamina A e zinco. Per tre di esse esiste un limite superiore derivato. La vitamina B12 è l'unica senza.

La vitamina B6 è qui il controesempio più vicino, perché condivide lo stesso scaffale ed è comunque valutata in modo del tutto diverso. L'EFSA ha riderivato il valore nel 2023 e fissato il livello massimo tollerabile a 12 mg al giorno per gli adulti, comprese le donne in gravidanza e in allattamento. Il punto di partenza era un punto di riferimento di 50 mg al giorno da uno studio caso-controllo, più un fattore di incertezza pari a 4; l'endpoint determinante sono i danni nervosi a braccia e gambe. In precedenza il valore del comitato scientifico dell'alimentazione umana era di 25 mg — un limite superiore può quindi anche scendere, quando viene rivalutato. I 100 mg del case report sono otto volte il valore odierno.

La vitamina A mostra la stessa cosa dall'altro lato. Le 10.000 UI di quella compressa corrispondono a 3.000 µg di equivalente retinolo — esattamente il limite superiore che l'EFSA ha confermato nel 2024 dopo un nuovo esame. Lì è determinante il rischio di malformazioni nel nascituro, ed è per questo che il valore vale espressamente anche per le donne in età fertile.

Lo zinco, infine, ha un limite superiore che non si àncora allo zinco stesso, bensì al rame: 25 mg al giorno da tutte le fonti insieme, derivato dallo SCF nel 2003 da un NOAEL di circa 50 mg con il fattore 2. Per gli integratori alimentari il BfR propone 6,5 mg per porzione giornaliera.

Sostanza nel preparato combinato	Quantità presente	Limite superiore (UL)	A che cosa è legato il limite
Vitamina B12	100 µg	non derivabile	non si è trovata alcuna soglia di effetto (SCF, 2000)
Vitamina B6	100 mg	12 mg/giorno	danni nervosi a braccia e gambe (EFSA, 2023)
Vitamina A	10.000 UI = 3.000 µg ER	3.000 µg ER/giorno	rischio di malformazioni in gravidanza (EFSA, 2024)
Zinco	non quantificato	25 mg/giorno, tutte le fonti	stato del rame nell'intestino (SCF, 2003)

La differenza non è quindi di grado, ma di principio: per le altre tre sostanze dietro il numero c'è un effetto osservato, a partire dal quale si è calcolato a ritroso. Per la vitamina B12 manca proprio questa osservazione. Chi considera i 1.000 µg sul barattolo di B12 una prova che con gli integratori alimentari tanto non succede nulla trasferisce una proprietà di questa singola sostanza a un'intera categoria.

Quanto sia vicino un simile limite sullo scaffale si vede meglio in un prodotto che lo esaurisce: Zinco 25 mg + vitamina B3 contiene per compressa esattamente i 25 mg che valgono per gli adulti come assunzione totale tollerabile da tutte le fonti — alimentazione compresa. Una compressa al giorno e nessun secondo preparato con zinco accanto non è lì una formula di prudenza, ma il calcolo stesso. Chi prende entrambi non dovrebbe quindi sommare i milligrammi delle compresse, bensì quelli di tutte le fonti di zinco insieme — alimentazione compresa.

Per la vitamina B12 questo calcolo non esiste — né come rassicurazione né come avvertimento. C'è solo la proposta del BfR, ed essa, come mostrato sopra, è costruita a partire da un'assunzione osservata e da un fattore di sicurezza, non da un danno.

Quando il valore ematico è alto

Chi assume ogni giorno 1.000 µg ha un valore sierico alto. Non è un effetto collaterale, ma il calcolo che torna — nell'esempio della dialisi citato i valori erano stabilmente quattro volte sopra l'intervallo normale senza che fosse stato riportato nulla.

Al contrario, un valore alto senza preparato è un riscontro a cui si dà seguito. In una coorte britannica di 757.185 persone, dalla quale erano stati esclusi tutti quelli in trattamento con B12, il tasso di nuove diagnosi di tumore nell'anno successivo alla misurazione era 4,7 volte più alto per valori superiori a 1.000 pmol/l rispetto all'intervallo normale. La spiegazione non sta nel fatto che molta vitamina B12 nel sangue faccia male, bensì nel modo in cui vi arriva: le malattie del fegato e dei reni così come quelle del sangue liberano cobalamina e le sue proteine di trasporto. Il valore è un indicatore, non una causa.

La conseguenza pratica sta nel mezzo: chi si sottopone a un prelievo dovrebbe dire che assume un preparato di B12. Altrimenti un valore atteso viene letto come più anomalo di quanto sia — oppure uno anomalo come atteso. Quali marcatori siano davvero informativi e in quale ordine cambino è spiegato in Carenza di vitamina B12.

Che cosa significa per l'acquisto

Chi ha in mano una compressa ad alto dosaggio dovrebbe saper collocare correttamente il numero. 1.000 µg stanno molto sopra la proposta del BfR di 25 µg e molto sotto qualsiasi quantità alla quale sia stato osservato qualcosa. Entrambe le cose valgono contemporaneamente, e nessuna delle due dice se la dose abbia senso per il singolo — questo lo decide l'assorbimento, non la sicurezza.

Tre punti sono nella pratica dello scaffale più rilevanti del dibattito sulle quantità massime:

Sommare le etichette. Il fattore di incertezza del BfR esiste esattamente per il caso in cui più prodotti stiano uno accanto all'altro. Un complesso B, un preparato combinato e una singola compressa possono dare insieme un multiplo di quanto riportato su ciascuna confezione. Spesso riguarda insieme la vitamina B12 e i folati, perché entrambi operano nello stesso passaggio metabolico e si trovano quindi spesso nello stesso prodotto — chi li assume separatamente, per esempio come acido folico 1000 µg, dovrebbe conoscerne la somma.

L'emocromo da solo non basta. Le alterazioni dell'emocromo nella carenza di vitamina B12 non si distinguono da quelle nella carenza di folati. È il motivo per cui le due vitamine non vengono quasi mai considerate separatamente nella consulenza — e per cui un emocromo nella norma non è un via libera.

Il mercato si è spostato. Quando il comitato scriveva nel 2000, i preparati contenevano di solito 1-5 µg; i prodotti con 50 µg erano considerati un'eccezione ad alto dosaggio. Oggi 1.000 µg è il caso normale sullo scaffale. Questo spostamento è la vera novità, non un nuovo riscontro di sicurezza. Che cosa venga offerto oggi, in quale dosaggio e forma, si trova affiancato nella categoria vitamina B12; a che cosa si riferiscano i valori di riferimento sulla confezione lo chiarisce Fabbisogno di vitamina B12.

Per la vitamina B12 sono autorizzate, fra le altre, queste indicazioni: La vitamina B12 contribuisce al normale metabolismo energetico. La vitamina B12 contribuisce alla normale funzione del sistema nervoso. La vitamina B12 contribuisce alla normale formazione di globuli rossi. La vitamina B12 contribuisce alla riduzione della stanchezza e dell'affaticamento. (regolamento (UE) n. 432/2012). Gli integratori alimentari non sostituiscono un'alimentazione equilibrata e variata e uno stile di vita sano.

Domande frequenti

Si può sovradosare la vitamina B12? Un livello massimo tollerabile non è mai stato derivato, perché non si è trovata alcuna dose a partire dalla quale compaia un effetto indesiderato. Questa non è una prova di innocuità — gli studi disponibili non erano concepiti per cercare tali effetti. È accertato che da alimenti e integratori alimentari non sono noti effetti indesiderati in persone sane.

1.000 µg al giorno sono troppi? Stanno nettamente sopra la quantità massima proposta dal BfR di 25 µg per porzione giornaliera e nettamente sotto tutto ciò che sia mai stato osservato come soglia di effetto. Nella terapia sostitutiva si somministrano per via orale 300-1.000 µg al giorno per periodi lunghi. Il numero alto deriva dall'assorbimento limitato nell'intestino, non da un fabbisogno elevato.

La vitamina B12 in eccesso viene semplicemente eliminata? Solo in parte. Il corpo ne immagazzina 2-3 mg e ne perde ogni giorno circa lo 0,1 %; l'eliminazione passa in prevalenza per la bile, ma viene in gran parte riassorbita. Con l'urina non si perde praticamente nulla, finché non è superata la capacità di legame nel sangue. Ciò che una compressa ad alto dosaggio risparmia è l'intestino: la parte maggiore non viene nemmeno assorbita.

Il mio valore di B12 nel sangue è troppo alto — è pericoloso? Sotto un preparato ad alto dosaggio un valore alto è il caso normale e di per sé non è un segnale d'allarme. Un valore nettamente aumentato senza preparato è invece considerato meritevole di approfondimento, perché malattie del fegato, dei reni e del sangue liberano cobalamina. Per questo l'assunzione va menzionata nel colloquio prima del prelievo.

Perché la vitamina B6 ha un limite superiore e la vitamina B12 no — sono entrambe vitamine del gruppo B? Perché i dati disponibili sono diversi, non la famiglia vitaminica. Per la vitamina B6 è documentato un effetto a partire dal quale si può calcolare: nel 2023 l'EFSA ha derivato da un punto di riferimento di 50 mg al giorno con un fattore di incertezza pari a 4 un limite superiore di 12 mg al giorno. Per la vitamina B12 manca questo punto di partenza. Ogni limite superiore appartiene quindi alla propria sostanza — da B12 non ne ha non discende nulla per nessun'altra vitamina.

La cianocobalamina è problematica per via del cianuro? Alle quantità usuali i contributi di cobalto e cianuro sono tossicologicamente irrilevanti; il comitato lo aveva già inquadrato così nel 2000. Per completezza: l'idrossicobalamina, un'altra forma della stessa vitamina, viene al contrario impiegata come antidoto negli avvelenamenti da cianuro — in dosi fino a 5 grammi.