Pegasti badelj in zdravila: medsebojna delovanja

Najkrajši odgovor stoji v evropski monografiji agencije EMA, poglavje 4.5: »ni poročil«. Osemindsedemdeset strani dolgo ocenjevalno poročilo za njo pove več — izvleček pegastega badlja naj bi v epruveti sicer zaviral CYP3A4, v kliničnih raziskavah pa ni bilo videti vpliva na farmakokinetiko sočasnih zdravil, zato je »tveganje klinično pomembnih medsebojnih delovanj z zdravili ocenjeno kot majhno«.

S tem vprašanje ni odpravljeno, ampak šele pravilno zastavljeno. Dve raziskavi pri človeku sta namreč vendarle nekaj našli — ena od njiju v smer, ki je skoraj nihče ne pričakuje. In pegasti badelj kupujejo prav ljudje, ki pogosto že tako jemljejo tablete. Po vrsti.

Od kod prihajajo seznami opozoril: encimi v epruveti

Zdravilne učinkovine v jetrih in črevesni steni predelujejo encimi, da jih telo lahko izloči. Najpomembnejši se imenujejo citokrom P450 — na kratko CYP, s številkami za njim — in v drugi stopnji UDP-glukuronoziltransferaze (UGT). Če je eden od teh encimov zavrt, ostane v krvi več učinkovine. Če se spodbudi, učinkovina izgine hitreje in zdravilo deluje šibkeje. Oboje je lahko nezaželeno.

Prav tu nastopi silibinin, glavna sestavina zmesi silimarina. Ocenjevalno poročilo EMA (EMA/HMPC/294188/2013, ema.europa.eu) navaja: silibinin zavira encime prve in druge faze ter inaktivira citokroma CYP3A4 in CYP2C9; poleg tega je močan zaviralec UGT1A1, encima, ki med drugim glukuronidira naltrekson, buprenorfin, estradiol in irinotekan. Poročilo v isti sapi dodaja, da klinični pomen teh ugotovitev »ni dobro opredeljen ali je neznan« — in da zaviranje encimov ne sovpada z medsebojnimi delovanji pri človeku.

Te laboratorijske ugotovitve so vir tako rekoč vsakega seznama opozoril, ki o pegastem badlju kroži po spletu. Izhajajo iz poskusov na celicah, v katerih je učinkovina prisotna v koncentracijah, kakršnih tableta v krvi nikoli ne doseže. To ni očitek laboratorijem — tako se medsebojna delovanja najprej izsledi. Pomeni le: seznam je sum, ne ugotovitev.

Kaj je bilo pri človeku dejansko izmerjeno

Za preverjanje suma obstaja ustaljen postopek: prostovoljcem se da zdravilo, katerega potek v krvi je natančno znan, nato več dni rastlinski pripravek, in se izmeri znova. Te raziskave obstajajo.

Raziskava	Zdravilo	Količina silimarina in trajanje	Izid
Gurley in sod. 2004 (12 zdravih)	testne snovi za CYP1A2, 2D6, 2E1, 3A4	28 dni	brez pomembnega učinka na katerega koli od štirih encimov
Mills in sod. 2005 (16 zdravih, randomizirano)	indinavir (HIV)	3 × 456 mg	razlike v AUC, Cmax in razpolovnem času pod 10 %
Rao in sod. 2007 (12 zdravih)	ranitidin	3 × 140 mg sedem dni	brez spremembe AUC, Cmax ali izločanja s sečem
van Erp in sod. 2005 (6 bolnikov z rakom)	irinotekan	3 × 200 mg 4 oziroma 12 dni	očistek nespremenjen (31,2 proti 25,4 proti 25,6 l/h; p = 0,16)
Rajnarayana in sod. 2004 (12 zdravih)	metronidazol (antibiotik)	140 mg dnevno, 9 dni	očistek +29,5 %, razpolovni čas, Cmax in AUC nižji
Han in sod. 2009 (12 zdravih)	losartan (krvni tlak)	3 × 140 mg 14 dni	AUC višja pri CYP2C9*1/*1, nespremenjena pri *1/*3

Štiri od šestih raziskav niso našle ničesar — in to tam, kjer bi po laboratorijskih izsledkih najprej pričakovali učinek. Irinotekan je substrat tako CYP3A4 kot UGT1A1, torej natanko obeh encimov, ki ju silibinin zavira v epruveti. Avtorji so razlago dodali kar sami: najvišje izmerjene koncentracije silibinina v krvi so bile med 0,025 in 0,257 µmol/l — premalo, da bi v telesu opazno vplivale na CYP3A4 ali UGT1A1.

K temu se prilega farmakokinetika iz istega poročila EMA: silimarin je slabo topen v vodi, okoli 75 % silibinina, ki pride v plazmo, je že v konjugirani obliki, razpolovni čas znaša približno šest ur, 20–40 % odmerka pa se izloči z žolčem. Kar komaj pride v kri in hitro spet izgine, tam tudi ne more veliko zavreti.

Raziskavi, ki sta nekaj našli

Metronidazol. Rajnarayana in sodelavci so leta 2004 dvanajstim prostovoljcem dali antibiotik samostojno in, po tednu premora, skupaj s silimarinom. Ob silimarinu se je očistek metronidazola zvišal za 29,5 % in očistek njegovega glavnega presnovka za 31,9 %; najvišja vrednost, razpolovni čas in skupna količina v krvi so temu ustrezno padli. Avtorji to razlagajo kot spodbujanje črevesnega P-glikoproteina in CYP3A4 — torej v nasprotni smeri od domnevanega zaviranja. V praksi bi to pomenilo: ne preveč antibiotika v krvi, ampak morda premalo. Gre za posamično majhno raziskavo, ki je doslej ni nihče ponovil; kot namig vseeno pomeni več kot katera koli številka iz epruvete.

Losartan. Han in sodelavci so leta 2009 izbrali dvanajst moških z znanim genotipom CYP2C9. Pri nosilcih pogoste različice *1/*1 se je količina zdravila za krvni tlak v krvi po štirinajstih dneh silimarina pomembno zvišala, pri nosilcih *1/*3 pa ne; količina dejavnega razgradnega produkta E-3174 je v obeh skupinah padla. Učinek je torej odvisen od tega, katero različico encima kdo prinese s seboj — česar se človeku ne vidi.

Obe raziskavi sta delali s 140 do 420 mg silimarina na dan, torej s količinami, kakršne so v zdravilih.

Koliko silimarina je v prehranskem dopolnilu?

To vprašanje odloči več kot kateri koli seznam. Naše dopolnilo s pegastim badljem vsebuje 100 mg silimarina na tableto, ena tableta dnevno — približno četrtino od 420 mg, s katerimi sta delali raziskavi z losartanom in ranitidinom, in okoli sedmino tiste z indinavirjem. Kjer že višje količine niso premaknile ničesar, je od manjše toliko manj pričakovati.

En pridržek sodi zraven: navedbe silimarina v miligramih so primerljive le, če poznamo merilni postopek. Isti izvleček nosi glede na metodo 140 mg (fotometrično) ali 108,2 mg (HPLC) — številki stojita druga ob drugi v ocenjevalnem poročilu EMA. Kako se razmerje izvlečka, odstotek in miligrami povezujejo, piše v Pegasti badelj 20:1 ali 80 %.

Kje je previdnost vseeno na mestu

Raziskave pegasti badelj razbremenjujejo — pogovora pa ne nadomestijo. Pri nekaterih zdravilih je razmik med »deluje« in »ne deluje več prav« tako majhen, da šteje tudi premik za nekaj odstotkov. Sem sodijo zaviralci strjevanja krvi kumarinskega tipa (razgrajujejo se prek CYP2C9), zdravila za zaviranje imunskega odziva po presaditvi, zdravila proti raku, terapije proti HIV in hepatitisu ter zdravila proti epilepsiji. Za nobeno od teh skupin medsebojno delovanje s pegastim badljem ni dokazano; za večino pa tudi ni raziskano, in prav to je razlog, da se o njem spregovori — pri zdravnici, zdravniku ali v lekarni, preden se vzame prva tableta.

Zraven sodita dve praktični točki. Prvič: kdor jemlje predpisano zdravilo, ga zaradi prehranskega dopolnila ne opusti in odmerka ne spreminja na svojo roko. Drugič: pegasti badelj pogosto kupujejo ljudje, ki iz konkretnega povoda mislijo na svoja jetra — in ki so zato nadpovprečno pogosto že tako v obravnavi. Za to skupino vprašanje ni formalnost.

Kaj ni medsebojno delovanje, a vseeno sodi zraven

Evropska monografija (EMA/HMPC/294187/2013) navaja eno samo kontraindikacijo: preobčutljivost za nebinovke (Asteraceae), torej za rastlinsko družino, v katero sodijo tudi pelin, kamilica in ognjič. Za otroke in mladostnike do 18. leta ni dovolj podatkov; enako velja za nosečnost in dojenje, zato se uporaba tam ne priporoča. Med neželenimi učinki monografija navaja blage prebavne težave, glavobol in alergijske reakcije, vsakič z neznano pogostnostjo. In navaja mejo, ki ni količinska: če težave trajajo dlje kot dva tedna ali če se koža, seč ali blato nenavadno obarvajo, sodi to k zdravniku.

Druga sestavina naših tablet, inulin iz korenine cikorije, je prehranska vlaknina in pri tem vprašanju ne igra vloge; zakaj je sploh v pripravku, piše v Pegasti badelj z inulinom. Prehranska dopolnila niso nadomestilo za uravnoteženo in raznoliko prehrano ter zdrav način življenja. Same pripravke najdete v kategoriji Jetra.

Pogosta vprašanja

Ali moram med tableto in zdravilom pustiti časovni razmik? Za silimarin to ni raziskano, poleg tega bi bil to napačen vzvod: na encime se vpliva več dni, ne nekaj minut. Pri mineralih, kot sta železo ali cink, razmik pomaga, ker si v črevesju medsebojno jemljejo prostor pri vsrkavanju — tu gre za presnovo, ki sledi pozneje. Kdor išče pravi čas iz drugih razlogov, najde podatke v Kako jemati pegasti badelj.

Pegasti badelj med zdravljenjem z antibiotikom? Edina raziskava o tem (Rajnarayana in sod. 2004, metronidazol) je našla za približno 30 % hitrejše izločanje antibiotika. Ali to okrni njegovo delovanje, ni bilo preverjeno. Kdor nekaj dni jemlje antibiotik, lahko pegasti badelj v tem času brez izgube opusti — v telesu se tako ali tako nič ne kopiči.

Kaj pa ob tabletah ali drugih hormonskih pripravkih? Zanesljivih podatkov pri človeku o tem ni. Iz laboratorija je znano, da silibinin zavira UGT1A1, encim, ki razgrajuje tudi estradiol. To ni dokaz učinka v telesu, je pa primerno vprašanje za zdravniško ordinacijo — drugače kot pri šentjanževki, kjer je slabitev hormonske kontracepcije dobro dokumentirana.

Zakaj je potem pegasti badelj povsod na seznamih medsebojnih delovanj? Ker takšni seznami nastajajo iz podatkov o encimih in ne iz raziskav pri človeku. Snov, ki v epruveti zavira CYP3A4, samodejno pristane ob vseh zdravilih, ki se razgrajujejo prek CYP3A4 — teh je več sto. Da meritev pri človeku suma nato ni potrdila, seznama ne popravi več.