Vitamina D3 + K2 e anticoagulanti: l'interazione

Con un integratore che combina vitamina D3 e K2 esiste esattamente un'interazione che conta davvero, e riguarda un solo gruppo di farmaci: gli anticoagulanti di tipo cumarinico, cioè fenprocumone (Marcumar, Falithrom), warfarin e acenocumarolo. Questi principi attivi intervengono nel metabolismo della vitamina K; la vitamina K assunta dall'esterno ne indebolisce l'effetto. I più recenti anticoagulanti orali diretti come apixaban o rivaroxaban e gli antiaggreganti piastrinici come l'acido acetilsalicilico agiscono per vie completamente diverse — la vitamina K passa loro accanto senza toccarli. La vitamina D contenuta nello stesso prodotto non partecipa alla coagulazione del sangue.

La domanda decisiva quindi non è «posso prendere la vitamina K2», ma «quale farmaco sto prendendo». Da lì dipende tutto il resto.

Quale farmaco — da questo dipende tutto

Gruppo di principi attivi	Esempi	Meccanismo	La vitamina K conta?
Antagonisti della vitamina K (cumarinici)	fenprocumone, warfarin, acenocumarolo	bloccano il riutilizzo della vitamina K nel fegato	sì, direttamente
Anticoagulanti orali diretti (DOAC)	apixaban, edoxaban, rivaroxaban	inibitori diretti e reversibili del fattore Xa	no
Anticoagulanti orali diretti (DOAC)	dabigatran	inibitore diretto e reversibile della trombina	no
Antiaggreganti piastrinici	acido acetilsalicilico, clopidogrel	agiscono sulle piastrine	no

I meccanismi dei quattro DOAC sono descritti così nella guida «Wirkstoff AKTUELL» della Commissione per i farmaci dell'ordine dei medici tedesco (edizione 4/2017). Conta ciò che la colonna di destra dice e ciò che non dice: risponde alla domanda sulla vitamina K, non alla domanda se un prodotto sia adatto a una determinata persona. Ognuno di questi farmaci ha le proprie avvertenze nel riassunto delle caratteristiche del prodotto — semplicemente non questa.

In Germania il gruppo dei cumarinici è tutt'altro che marginale. L'Istituto federale per la valutazione dei rischi (BfR) cita un rapporto sui farmaci secondo cui, nel 2012, su circa 5,5 milioni di confezioni di anticoagulanti orali dispensate quasi il 76 per cento riguardava antagonisti della vitamina K. Da allora la quota è scesa a favore dei DOAC, ma il gruppo resta ampio — ed è composto in prevalenza da persone anziane, cioè proprio da chi ricorre anche alla vitamina D.

Perché cumarinici e vitamina K si annullano a vicenda

Quattro fattori della coagulazione — II, VII, IX e X — diventano funzionali nel fegato solo quando un enzima li completa chimicamente consumando vitamina K. La vitamina K viene così consumata e poi rigenerata, in modo da essere di nuovo disponibile. È esattamente questa rigenerazione che i cumarinici bloccano. L'organismo ha allora la vitamina K, ma non riesce più a farla circolare; i fattori restano incompleti e il sangue coagula più lentamente.

Se a questo punto si assume vitamina K dall'esterno, si ricarica direttamente la riserva e si aggira in parte il blocco. Il valore INR — la misura standardizzata del tempo di coagulazione — scende e la terapia agisce più debolmente di quanto sia stata impostata. Vale anche il contrario: chi ha assunto vitamina K per settimane e la sospende all'improvviso vede salire l'INR. Per questo la raccomandazione del Comitato scientifico dell'alimentazione umana dell'UE, che il BfR fa propria, non è un semplice divieto ma una raccomandazione di costanza: gli interessati dovrebbero mantenere l'apporto alimentare di vitamina K «il più costante possibile e usare integratori contenenti vitamina K solo sotto controllo medico».

Questo spiega anche perché il consiglio abituale «basta distanziare le assunzioni» qui non funzioni. Con i minerali che nell'intestino si contendono le stesse vie di trasporto, qualche ora di distanza aiuta davvero. La vitamina K2 nella forma MK-7 ha invece un'emivita di circa 68 ore; con l'assunzione quotidiana i valori sierici salgono a un multiplo e restano stabili per giorni. Non esiste un'ora del giorno in cui non sia presente. Su questa differenza si legge di più in Vitamina K2: MK-7 o MK-4.

Quanto poca K2 basta già

Le quantità in gioco sono più piccole di quanto la maggior parte delle persone immagini. Due studi hanno misurato sistematicamente la relazione dose-effetto: volontari sono stati portati con acenocumarolo a un INR di 2,0 e hanno poi ricevuto per settimane quantità crescenti di vitamina K.

Quantità al giorno	Che cosa è stato osservato
150 µg di vitamina K1	soglia per una riduzione dell'INR statisticamente rilevabile; clinicamente rilevante nel 25 % dei partecipanti
10 µg di vitamina K2 (MK-7)	riduzione dell'INR clinicamente rilevante in circa il 40 % dei partecipanti
20 µg di vitamina K2 (MK-7)	riduzione dell'INR clinicamente rilevante in circa il 60 % dei partecipanti
45 µg di vitamina K2 (MK-7)	soglia per la riduzione statisticamente rilevabile; INR inferiore di circa il 40 % nella media del gruppo

I dati sulla K1 provengono da Schurgers e colleghi (Blood 104, 2004), quelli sulla K2 da Theuwissen e colleghi (Journal of Thrombosis and Haemostasis 11, 2013). Dal confronto tra le due soglie — 150 µg contro 45 µg — il BfR deduce che la vitamina K2 contrasta la terapia cumarinica circa 3,5 volte più fortemente della vitamina K1. Gli autori dello studio sulla K2 ne concludono che i prodotti con MK-7 andrebbero evitati durante una terapia con antagonisti della vitamina K.

Dagli stessi dati il BfR ha ricavato le sue proposte di tenori massimi per gli integratori alimentari: con un fattore di incertezza di circa 2 arriva a 80 µg di vitamina K1 e rispettivamente 25 µg di vitamina K2 per dose giornaliera raccomandata di un prodotto. In aggiunta raccomanda questa avvertenza in etichetta: «Le persone che assumono farmaci anticoagulanti dovrebbero consultare un medico prima di consumare integratori alimentari contenenti vitamina K.» Entrambe le cose sono una proposta, non diritto vigente — in Germania non esiste un tenore massimo di legge per la vitamina K, e per la vitamina K non è mai stato possibile derivare un livello massimo tollerabile di assunzione per mancanza di dati.

Che cosa contiene davvero un integratore D3 + K2

I prodotti combinati in commercio stanno ben sopra tutte le soglie citate — non è una particolarità di singole marche, ma la norma in questa categoria:

Prodotto	K2 per compressa o capsula	Rapporto con la proposta BfR (25 µg)
Vitamina D3 4.000 UI + K2 – 365 compresse	200 µg MK-7	8 volte tanto
D3 liposomiale 5.000 UI + K2 – 180 capsule	100 µg MK-7	4 volte tanto
Vitamina D3 20.000 UI + K2 – 360 compresse	200 µg MK-7	8 volte tanto

Per inquadrare i numeri: con l'alimentazione normale i partecipanti allo studio EPIC-Heidelberg assumevano in mediana 93,6 µg di vitamina K1 e 34,7 µg di vitamina K2 al giorno. Una sola compressa combinata porta quindi più MK-7 di un'intera giornata a tavola — e la MK-7 è la più efficace delle due forme. Come si distribuiscono i microgrammi tra i vari dosaggi e perché non sono legati alla quantità di vitamina D è spiegato in Vitamina D3 e K2: esiste un rapporto giusto?.

Con una compressa deposito, presa solo ogni dieci o venti giorni, la quantità si distribuisce sulla carta su più giorni. L'apporto non diventa però costante: arriva a ondate, ed è esattamente il caso sfavorevole in una terapia cumarinica già impostata.

Che cosa significa in pratica

Chi prende fenprocumone, warfarin o acenocumarolo non dovrebbe iniziare di propria iniziativa un prodotto contenente vitamina K — e non dovrebbe nemmeno interrompere bruscamente uno già iniziato. Entrambe le cose spostano l'INR, solo in direzioni opposte. La decisione e, se necessario, il controllo dell'INR spettano al medico curante; è questo il nocciolo dell'avvertenza del BfR.

Chi ha bisogno di vitamina D ma non vuole vitamina K ha una soluzione semplice: un prodotto di sola D3. In una compressa combinata le due sostanze non si possono separare — si prendono entrambe o nessuna. Per questo offriamo la vitamina D3 anche senza K2, per esempio come Vitamina D3 4.000 UI – 365 compresse o come Vitamina D3 10.000 UI vegana – scorta annuale. Tutti i dosaggi uno accanto all'altro si trovano nella categoria vitamina D3, le combinazioni nella categoria vitamina K2.

Per chi prende un DOAC o l'acido acetilsalicilico questo calcolo non si pone. La domanda sul dosaggio giusto di vitamina D resta invece aperta — i gradini più diffusi sono calcolati in Vitamina D3 + K2: 1.000 o 5.000 UI al giorno?.

Prima di un intervento chirurgico programmato o di una procedura odontoiatrica un prodotto contenente vitamina K va comunque nell'elenco delle cose da menzionare — semplicemente perché tocca la stessa leva dell'anticoagulazione stessa.

E la vitamina D?

La vitamina D non partecipa alla cascata coagulativa; l'interazione con gli anticoagulanti deriva esclusivamente dalla vitamina K. Per la vitamina D esiste invece — a differenza della vitamina K — un limite superiore: l'EFSA indica per gli adulti un'assunzione giornaliera totale tollerabile di 100 µg, corrispondenti a 4.000 UI. Si riferisce all'assunzione prolungata da tutte le fonti insieme e non è una soglia oltre la quale accada subito qualcosa. Quali materie prime stiano dietro alle due vitamine è spiegato in Vitamina D3 vegana con K2.

Un secondo punto serve alla completezza: la vitamina D aumenta l'assorbimento del calcio dall'intestino. Chi assume farmaci che a loro volta influenzano il metabolismo del calcio farebbe bene a discutere anche un apporto elevato e duraturo di vitamina D con il proprio medico. Con la coagulazione del sangue questo non ha nulla a che fare.

Che cosa può essere scritto sulla confezione

Le indicazioni sulla salute autorizzate sono elencate nel regolamento (UE) n. 432/2012:

• La vitamina K contribuisce alla normale coagulazione del sangue.
• La vitamina K contribuisce al mantenimento di ossa normali.
• La vitamina D contribuisce al mantenimento di ossa normali.
• La vitamina D contribuisce alla normale funzione del sistema immunitario.

La prima di queste indicazioni descrive esattamente la situazione: la vitamina K fa parte della coagulazione normale. Chi la mantiene volutamente attenuata con i farmaci ha quindi verso questa vitamina un interesse diverso da tutti gli altri.

Gli integratori alimentari non sostituiscono una dieta variata ed equilibrata e uno stile di vita sano.

Domande frequenti

Prendo il Marcumar — posso assumere un prodotto D3 + K2?

Lo decide il medico curante, non la confezione. Il fenprocumone è un antagonista della vitamina K, e i consueti 100–200 µg di MK-7 stanno molto sopra la quantità a partire dalla quale negli studi si misurava una riduzione dell'INR. Per prodotti di questo tipo il BfR raccomanda espressamente l'avvertenza di consultare un medico prima del consumo. Chi vuole solo la vitamina D aggira la questione con un prodotto di sola D3.

Serve prendere la compressa a un altro orario della giornata?

No. La MK-7 ha un'emivita di circa 68 ore e con l'assunzione regolare si accumula nel siero — qualche ora di distanza non cambia nulla. Distanziare le assunzioni è utile con i nutrienti che si ostacolano a vicenda nell'intestino; qui l'effetto si colloca nel metabolismo epatico.

Devo rinunciare a cavolo riccio e spinaci mentre prendo anticoagulanti?

No — ed è un malinteso diffuso. Il Comitato scientifico dell'alimentazione umana dell'UE raccomanda di mantenere costante l'apporto alimentare di vitamina K, non di ridurlo al minimo. Diversi studi mostrano che un apporto regolare e sufficiente di vitamina K facilita piuttosto la messa a punto della dose ottimale di cumarinico. Il problema sono le oscillazioni, non la quantità in sé.

Prendo apixaban o rivaroxaban — la cosa mi riguarda?

Questi principi attivi inibiscono direttamente il fattore Xa della coagulazione e per farlo non hanno bisogno del ciclo della vitamina K. Per questo qui non c'è un INR da regolare e non esiste interazione tramite la vitamina K. Il BfR formula comunque la sua avvertenza in modo generale per i «farmaci anticoagulanti» — un breve accenno in ambulatorio non costa nulla.

Vale anche per l'acido acetilsalicilico?

L'acido acetilsalicilico inibisce le piastrine e non è un antagonista della vitamina K; il meccanismo qui descritto non si applica. Chi assume insieme acido acetilsalicilico e un cumarinico si trova comunque in una situazione seguita dal medico, in cui un integratore aggiuntivo con vitamina K va discusso insieme al resto.

Fonti: BfR, «Höchstmengenvorschläge für Vitamin K in Lebensmitteln inklusive Nahrungsergänzungsmitteln» (parere, sezioni 1, 2.1 e 2.3, con riferimento a SCF 2003 e al Barmer-GEK-Arzneimittelreport 2014); Schurgers LJ et al., «Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects», Blood 104(9), 2004 (PubMed 15231565); Theuwissen E et al., «Effect of low-dose supplements of menaquinone-7 (vitamin K2) on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationship in healthy volunteers», Journal of Thrombosis and Haemostasis 11(6), 2013 (PubMed 23530987); Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, «Wirkstoff AKTUELL» 4/2017, anticoagulanti orali diretti, tabella 1; Nimptsch K et al., EPIC-Heidelberg (Am J Clin Nutr 87, 2008); Schurgers LJ et al., «Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7», Blood 109(8), 2007; EFSA, Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D (2012) e Dietary Reference Values for vitamin K (2017); regolamento (UE) n. 432/2012.