Chardon-Marie et médicaments : les interactions

La réponse la plus courte figure dans la monographie européenne de l'EMA, rubrique 4.5 : « aucune signalée ». Le rapport d'évaluation de 78 pages qui la sous-tend le formule plus longuement — l'extrait de chardon-Marie inhiberait certes le CYP3A4 en éprouvette, mais dans les études cliniques aucune influence sur la pharmacocinétique des médicaments associés n'est apparue, si bien que « le risque d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes est considéré comme faible ».

La question n'est pas réglée pour autant, elle est seulement bien posée. Deux travaux menés chez l'humain ont en effet trouvé quelque chose — l'un d'eux dans la direction que presque personne n'attend. Et le chardon-Marie est acheté précisément par des personnes qui prennent souvent déjà d'autres comprimés. Dans l'ordre.

D'où viennent les listes d'avertissements : des enzymes en éprouvette

Les principes actifs sont transformés dans le foie et la paroi intestinale par des enzymes, pour que l'organisme puisse les éliminer. Les plus importantes s'appellent cytochromes P450 — en abrégé CYP, suivis d'un numéro — et, à la deuxième étape, les UDP-glucuronosyltransférases (UGT). Si l'une de ces enzymes est inhibée, il reste davantage de principe actif dans le sang. Si elle est stimulée, le principe actif disparaît plus vite et le médicament agit moins. Les deux peuvent être indésirables.

C'est là qu'intervient la silibinine, le composant principal du mélange de silymarine. Le rapport d'évaluation de l'EMA (EMA/HMPC/294188/2013, ema.europa.eu) le note : la silibinine inhibe des enzymes de phase I et de phase II et inactive les cytochromes CYP3A4 et CYP2C9 ; elle est en outre un inhibiteur puissant d'UGT1A1, l'enzyme qui glucuronide entre autres la naltrexone, la buprénorphine, l'estradiol et l'irinotécan. Le rapport ajoute cependant dans la foulée que la portée clinique de ces observations n'est « pas bien définie ou est inconnue » — et que l'inhibition enzymatique ne va pas de pair avec des interactions chez l'humain.

Ces données de laboratoire sont la source de pratiquement toutes les listes d'avertissements sur le chardon-Marie qui circulent en ligne. Elles viennent d'essais sur cellules où le principe actif est présent à des concentrations qu'un comprimé ne produit jamais dans le sang. Ce n'est pas un reproche fait aux laboratoires — c'est ainsi que les interactions sont d'abord repérées. Cela signifie seulement : la liste est un soupçon, pas un constat.

Ce qui a réellement été mesuré chez l'humain

Pour vérifier le soupçon, il existe une procédure standard : on donne à des volontaires un médicament dont on connaît précisément le profil sanguin, puis pendant plusieurs jours la préparation végétale, et on mesure à nouveau. Ces études existent.

Étude	Médicament	Quantité de silymarine et durée	Résultat
Gurley et al. 2004 (12 sujets sains)	substances sondes pour CYP1A2, 2D6, 2E1, 3A4	28 jours	aucun effet significatif sur l'une des quatre enzymes
Mills et al. 2005 (16 sujets sains, randomisé)	indinavir (VIH)	3 × 456 mg	écarts d'AUC, de Cmax et de demi-vie inférieurs à 10 %
Rao et al. 2007 (12 sujets sains)	ranitidine	3 × 140 mg pendant 7 jours	aucune modification d'AUC, de Cmax ni de l'élimination urinaire
van Erp et al. 2005 (6 patients atteints de cancer)	irinotécan	3 × 200 mg pendant 4 puis 12 jours	clairance inchangée (31,2 vs 25,4 vs 25,6 l/h ; p = 0,16)
Rajnarayana et al. 2004 (12 sujets sains)	métronidazole (antibiotique)	140 mg par jour, 9 jours	clairance +29,5 %, demi-vie, Cmax et AUC en baisse
Han et al. 2009 (12 sujets sains)	losartan (tension)	3 × 140 mg pendant 14 jours	AUC augmentée chez CYP2C9*1/*1, inchangée chez *1/*3

Quatre études sur six n'ont rien trouvé — et cela là où, d'après les données de laboratoire, on aurait dû trouver quelque chose en premier. L'irinotécan est substrat à la fois du CYP3A4 et d'UGT1A1, c'est-à-dire exactement des deux enzymes que la silibinine inhibe en éprouvette. Les auteurs ont livré l'explication dans la foulée : les concentrations sanguines de silibinine les plus élevées mesurées se situaient entre 0,025 et 0,257 µmol/l — trop peu pour influencer notablement le CYP3A4 ou UGT1A1 dans l'organisme.

Cela concorde avec la pharmacocinétique du même rapport de l'EMA : la silymarine est peu soluble dans l'eau, environ 75 % de la silibinine qui arrive dans le plasma s'y trouve déjà sous forme conjuguée, la demi-vie est d'environ six heures et 20 à 40 % de la dose repartent par la bile. Ce qui entre à peine dans le sang et en disparaît vite ne peut pas y bloquer grand-chose.

Les deux travaux qui ont trouvé quelque chose

Métronidazole. En 2004, Rajnarayana et ses collègues ont donné à douze volontaires l'antibiotique seul puis, après une semaine de pause, avec de la silymarine. Sous silymarine, la clairance du métronidazole a augmenté de 29,5 % et celle de son métabolite principal de 31,9 % ; pic, demi-vie et quantité totale dans le sang ont baissé en conséquence. Les auteurs interprètent cela comme une stimulation de la glycoprotéine P intestinale et du CYP3A4 — soit l'inverse de l'inhibition redoutée. En pratique, cela voudrait dire : non pas trop d'antibiotique dans le sang, mais éventuellement trop peu. C'est une étude unique et de petite taille que personne n'a répétée à ce jour ; comme indice, elle vaut malgré tout plus que n'importe quel chiffre d'éprouvette.

Losartan. En 2009, Han et ses collègues ont sélectionné douze hommes au génotype CYP2C9 connu. Chez les porteurs du variant fréquent *1/*1, la quantité sanguine de l'antihypertenseur a augmenté significativement après quatorze jours de silymarine, mais pas chez les porteurs de *1/*3 ; la quantité du métabolite actif E-3174 a baissé dans les deux groupes. L'effet dépend donc du variant enzymatique que chacun porte — ce qui ne se voit sur personne.

Les deux travaux ont utilisé 140 à 420 mg de silymarine par jour, donc des quantités de niveau médicamenteux.

Combien de silymarine dans un complément alimentaire ?

Cette question tranche plus que n'importe quelle liste. Notre préparation de chardon-Marie contient 100 mg de silymarine par comprimé, à raison d'un comprimé par jour — soit environ un quart des 420 mg utilisés par les études sur le losartan et la ranitidine, et près d'un septième de celle sur l'indinavir. Là où les quantités plus élevées n'ont déjà rien changé, il y a d'autant moins à attendre de la plus petite.

Une réserve s'impose : les indications en milligrammes de silymarine ne sont comparables que si l'on connaît la méthode de mesure. Le même extrait affiche selon la méthode 140 mg (photométrie) ou 108,2 mg (CLHP) — les deux chiffres figurent côte à côte dans le rapport d'évaluation de l'EMA. Comment rapport d'extraction, pourcentage et milligrammes s'articulent est expliqué dans Chardon-Marie 20:1 ou 80 %.

Où la prudence reste malgré tout de mise

Les données disculpent le chardon-Marie — mais elles ne remplacent pas un échange. Pour certains médicaments, l'écart entre « ça marche » et « ça ne marche plus correctement » est si étroit qu'un décalage de quelques pour cent compte déjà. En font partie les anticoagulants de type coumarinique (dégradés via CYP2C9), les immunosuppresseurs après une greffe, les médicaments anticancéreux, les traitements du VIH et de l'hépatite ainsi que les antiépileptiques. Pour aucun de ces groupes une interaction avec le chardon-Marie n'est démontrée ; pour la plupart, elle n'est cependant pas non plus étudiée, et c'est la raison d'en parler — auprès du médecin, de la médecin ou en pharmacie, avant le premier comprimé.

Deux points pratiques s'y ajoutent. Premièrement : qui prend un médicament prescrit ne l'arrête pas à cause d'un complément alimentaire et n'en modifie pas la dose de son propre chef. Deuxièmement : le chardon-Marie est souvent acheté par des personnes qui pensent à leur foie pour un motif précis — et qui sont donc plus souvent que la moyenne déjà suivies médicalement. Pour ce groupe, la question n'est pas une formalité.

Ce qui n'est pas une interaction, mais en fait partie

La monographie européenne (EMA/HMPC/294187/2013) ne mentionne qu'une seule contre-indication : l'hypersensibilité aux astéracées (Asteraceae), soit à la famille botanique dont relèvent aussi l'armoise, la camomille et le souci. Pour les enfants et adolescents de moins de 18 ans, les données sont insuffisantes ; il en va de même pour la grossesse et l'allaitement, raison pour laquelle l'usage n'y est pas recommandé. Parmi les effets indésirables, la monographie cite des troubles gastro-intestinaux légers, des maux de tête et des réactions allergiques, chaque fois de fréquence indéterminée. Elle indique aussi une limite qui n'est pas une quantité : si les troubles durent plus de deux semaines ou si la peau, l'urine ou les selles prennent une coloration inhabituelle, cela doit être examiné par un médecin.

Le second ingrédient de nos comprimés, l'inuline de racine de chicorée, est une fibre alimentaire et ne joue aucun rôle ici ; pourquoi elle figure dans la préparation est expliqué dans Chardon-Marie et inuline. Les compléments alimentaires ne remplacent pas une alimentation variée et équilibrée ni un mode de vie sain. Les préparations elles-mêmes se trouvent dans la catégorie Foie.

Questions fréquentes

Dois-je espacer la prise du comprimé et celle du médicament ? Pour la silymarine, ce n'est pas étudié, et ce serait de toute façon le mauvais levier : les enzymes sont influencées sur plusieurs jours, pas sur quelques minutes. Avec des minéraux comme le fer ou le zinc, un intervalle aide parce qu'ils se disputent l'absorption dans l'intestin — ici, il s'agit du métabolisme qui suit. Qui cherche le bon moment pour d'autres raisons trouvera les données dans Comment prendre le chardon-Marie.

Du chardon-Marie pendant un traitement antibiotique ? La seule étude sur le sujet (Rajnarayana et al. 2004, métronidazole) a constaté une élimination de l'antibiotique environ 30 % plus rapide. Si cela nuit à son effet n'a pas été vérifié. Qui prend un antibiotique pendant quelques jours peut laisser le chardon-Marie de côté durant cette période sans rien perdre — rien ne s'accumule de toute façon dans l'organisme.

Et avec la pilule ou d'autres préparations hormonales ? Il n'existe pas de données solides chez l'humain. Le laboratoire montre que la silibinine inhibe UGT1A1, une enzyme qui dégrade aussi l'estradiol. Ce n'est pas la preuve d'un effet dans l'organisme, mais c'est la bonne question à poser en consultation — à la différence du millepertuis, pour lequel l'affaiblissement de la contraception hormonale est bien documenté.

Pourquoi le chardon-Marie figure-t-il alors partout sur les listes d'interactions ? Parce que ces listes sont établies à partir de données enzymatiques et non d'études chez l'humain. Une substance qui inhibe le CYP3A4 en éprouvette se retrouve automatiquement à côté de tous les médicaments dégradés via CYP3A4 — il y en a plusieurs centaines. Que la mesure chez l'humain n'ait ensuite pas confirmé le soupçon ne corrige plus la liste.