Cardo mariano e farmaci: le interazioni

La risposta più breve sta nella monografia europea dell'EMA, paragrafo 4.5: «nessuna segnalata». Il rapporto di valutazione di 78 pagine che le sta dietro lo formula in modo più esteso — l'estratto di cardo mariano inibirebbe in provetta il CYP3A4, ma negli studi clinici non è emerso alcun influsso sulla farmacocinetica dei farmaci concomitanti, motivo per cui «il rischio di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti è considerato basso».

Con ciò la questione non è chiusa, è solo posta nel modo giusto. Due studi sull'uomo qualcosa hanno infatti trovato — uno dei due nella direzione che quasi nessuno si aspetta. E il cardo mariano viene acquistato proprio da persone che spesso prendono già altre compresse. Con ordine.

Da dove vengono gli elenchi di avvertenze: enzimi in provetta

I principi attivi vengono trasformati nel fegato e nella parete intestinale da enzimi, perché il corpo possa eliminarli. I più importanti si chiamano citocromo P450 — in sigla CYP, con un numero a seguire — e, nella seconda fase, UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Se uno di questi enzimi viene inibito, resta nel sangue più principio attivo. Se viene stimolato, il principio attivo sparisce più in fretta e il farmaco agisce meno. Entrambe le cose possono essere indesiderate.

È qui che entra in gioco la silibinina, il componente principale della miscela di silimarina. Il rapporto di valutazione dell'EMA (EMA/HMPC/294188/2013, ema.europa.eu) annota: la silibinina inibisce enzimi di fase I e di fase II e inattiva i citocromi CYP3A4 e CYP2C9; inoltre è un forte inibitore di UGT1A1, l'enzima che glucuronida tra l'altro naltrexone, buprenorfina, estradiolo e irinotecan. Nello stesso passaggio il rapporto aggiunge però che il significato clinico di questi risultati «non è ben definito o è sconosciuto» — e che l'inibizione enzimatica non è correlata alle interazioni nell'uomo.

Questi dati di laboratorio sono la fonte di praticamente ogni elenco di avvertenze sul cardo mariano che circola in rete. Provengono da esperimenti su cellule in cui il principio attivo è presente in concentrazioni che una compressa nel sangue non produce mai. Non è un rimprovero ai laboratori — è così che le interazioni vengono individuate per prime. Significa soltanto: l'elenco è un sospetto, non un riscontro.

Che cosa è stato effettivamente misurato nell'uomo

Per verificare il sospetto esiste una procedura standard: si somministra a volontari un farmaco di cui si conosce esattamente l'andamento nel sangue, poi per alcuni giorni il preparato vegetale, e si misura di nuovo. Questi studi esistono.

Studio	Farmaco	Quantità di silimarina e durata	Risultato
Gurley et al. 2004 (12 sani)	sostanze sonda per CYP1A2, 2D6, 2E1, 3A4	28 giorni	nessun effetto significativo su alcuno dei quattro enzimi
Mills et al. 2005 (16 sani, randomizzato)	indinavir (HIV)	3 × 456 mg	differenze in AUC, Cmax ed emivita inferiori al 10 %
Rao et al. 2007 (12 sani)	ranitidina	3 × 140 mg per 7 giorni	nessuna variazione di AUC, Cmax o eliminazione urinaria
van Erp et al. 2005 (6 pazienti oncologici)	irinotecan	3 × 200 mg per 4 e 12 giorni	clearance invariata (31,2 vs 25,4 vs 25,6 l/h; p = 0,16)
Rajnarayana et al. 2004 (12 sani)	metronidazolo (antibiotico)	140 mg al giorno, 9 giorni	clearance +29,5 %, emivita, Cmax e AUC in calo
Han et al. 2009 (12 sani)	losartan (pressione)	3 × 140 mg per 14 giorni	AUC aumentata con CYP2C9*1/*1, invariata con *1/*3

Quattro studi su sei non hanno trovato nulla — e proprio là dove, in base ai dati di laboratorio, ci si sarebbe aspettato qualcosa. L'irinotecan è substrato sia del CYP3A4 sia di UGT1A1, cioè esattamente dei due enzimi che la silibinina inibisce in provetta. Gli autori hanno fornito subito la spiegazione: le concentrazioni ematiche più alte di silibinina misurate erano comprese tra 0,025 e 0,257 µmol/l — troppo poco per influenzare in modo apprezzabile CYP3A4 o UGT1A1 nell'organismo.

Coerente con questo è la farmacocinetica dello stesso rapporto EMA: la silimarina è poco solubile in acqua, circa il 75 % della silibinina che arriva nel plasma è già in forma coniugata, l'emivita è di circa sei ore e il 20–40 % della dose esce di nuovo per via biliare. Ciò che entra a fatica nel sangue e sparisce in fretta può anche bloccare poco.

I due studi che qualcosa hanno trovato

Metronidazolo. Nel 2004 Rajnarayana e colleghi somministrarono a dodici volontari l'antibiotico da solo e, dopo una settimana di pausa, insieme alla silimarina. Con la silimarina la clearance del metronidazolo aumentò del 29,5 % e quella del suo metabolita principale del 31,9 %; valore massimo, emivita e quantità complessiva nel sangue calarono di conseguenza. Gli autori lo interpretano come stimolazione della glicoproteina P intestinale e del CYP3A4 — quindi la direzione opposta all'inibizione temuta. In pratica significherebbe: non troppo antibiotico nel sangue, ma semmai troppo poco. È un singolo studio piccolo che finora nessuno ha ripetuto; come indizio vale comunque più di qualsiasi numero da provetta.

Losartan. Nel 2009 Han e colleghi scelsero dodici uomini con genotipo CYP2C9 noto. Nei portatori della variante frequente *1/*1 la quantità ematica dell'antipertensivo aumentò in modo significativo dopo quattordici giorni di silimarina, nei portatori di *1/*3 no; la quantità del metabolita attivo E-3174 calò in entrambi i gruppi. L'effetto dipende dunque da quale variante enzimatica una persona porta con sé — qualcosa che non si vede a nessuno.

Entrambi gli studi hanno lavorato con 140–420 mg di silimarina al giorno, cioè con quantità da medicinale.

Quanta silimarina c'è in un integratore alimentare?

Questa domanda decide più di qualsiasi elenco. Il nostro preparato di cardo mariano contiene 100 mg di silimarina per compressa, una compressa al giorno — circa un quarto dei 420 mg con cui hanno lavorato gli studi su losartan e ranitidina e circa un settimo di quello sull'indinavir. Dove già le quantità maggiori non hanno mosso nulla, dalla quantità minore c'è ancor meno da attendersi.

Una riserva è d'obbligo: le indicazioni in milligrammi sulla silimarina sono confrontabili solo se si conosce il metodo di misura. Lo stesso estratto porta 140 mg (fotometria) oppure 108,2 mg (HPLC) — i due numeri stanno uno accanto all'altro nel rapporto di valutazione dell'EMA. Come si collegano rapporto di estrazione, percentuale e milligrammi è spiegato in Cardo mariano 20:1 o 80 %.

Dove la prudenza resta comunque opportuna

Gli studi scagionano il cardo mariano — ma non sostituiscono un colloquio. Per alcuni farmaci la distanza tra «funziona» e «non funziona più bene» è così piccola che conta anche uno scostamento di pochi punti percentuali. Ne fanno parte gli anticoagulanti di tipo cumarinico (vengono degradati via CYP2C9), gli immunosoppressori dopo un trapianto, i farmaci oncologici, le terapie per HIV ed epatite e i medicinali contro l'epilessia. Per nessuno di questi gruppi è dimostrata un'interazione con il cardo mariano; per la maggior parte non è però nemmeno studiata, ed è questo il motivo per parlarne — con il medico, la medica o in farmacia, prima di prendere la prima compressa.

Si aggiungono due punti pratici. Primo: chi assume un farmaco prescritto non lo sospende per un integratore alimentare e non ne cambia la dose di propria iniziativa. Secondo: il cardo mariano viene spesso acquistato da persone che pensano al proprio fegato per un motivo concreto — e che perciò sono più spesso della media già in trattamento. Per questo gruppo la domanda non è una formalità.

Che cosa non è un'interazione, ma va detto lo stesso

La monografia europea (EMA/HMPC/294187/2013) indica una sola controindicazione: ipersensibilità alle Asteraceae, cioè alla famiglia botanica cui appartengono anche artemisia, camomilla e calendula. Per bambini e adolescenti sotto i 18 anni mancano dati sufficienti; lo stesso vale per gravidanza e allattamento, motivo per cui in quei casi l'uso non è raccomandato. Tra gli effetti indesiderati la monografia elenca disturbi gastrointestinali lievi, mal di testa e reazioni allergiche, ogni volta con frequenza non nota. E indica un limite che non è una quantità: se i disturbi durano più di due settimane o se pelle, urina o feci si colorano in modo anomalo, la cosa va chiarita dal medico.

Il secondo ingrediente delle nostre compresse, l'inulina da radice di cicoria, è una fibra alimentare e in questa questione non ha alcun ruolo; perché sia nel preparato è spiegato in Cardo mariano e inulina. Gli integratori alimentari non sostituiscono una dieta variata ed equilibrata e uno stile di vita sano. I preparati stessi li trovate nella categoria Fegato.

Domande frequenti

Devo distanziare nel tempo la compressa e il farmaco? Per la silimarina non è studiato, e sarebbe anche la leva sbagliata: gli enzimi vengono influenzati nell'arco di giorni, non di minuti. Con minerali come ferro o zinco una distanza aiuta, perché nell'intestino si contendono l'assorbimento — qui si tratta del metabolismo successivo. Chi cerca il momento giusto per altri motivi trova i dati in Come assumere il cardo mariano.

Cardo mariano durante una terapia antibiotica? L'unico studio in merito (Rajnarayana et al. 2004, metronidazolo) ha riscontrato un'eliminazione dell'antibiotico più rapida di circa il 30 %. Se ciò ne comprometta l'effetto non è stato verificato. Chi prende un antibiotico per qualche giorno può tralasciare il cardo mariano in quel periodo senza perdere nulla — nell'organismo comunque non si accumula.

E con la pillola o altri preparati ormonali? Dati solidi sull'uomo non ce ne sono. Dal laboratorio è noto che la silibinina inibisce UGT1A1, un enzima che degrada anche l'estradiolo. Non è una prova di un effetto nell'organismo, ma è la domanda giusta per la visita medica — a differenza dell'iperico, per cui l'indebolimento della contraccezione ormonale è ben documentato.

Perché allora il cardo mariano è ovunque negli elenchi di interazioni? Perché quegli elenchi nascono da dati enzimatici e non da studi sull'uomo. Una sostanza che in provetta inibisce il CYP3A4 finisce automaticamente accanto a tutti i farmaci degradati via CYP3A4 — sono diverse centinaia. Che la misura nell'uomo non abbia poi confermato il sospetto non corregge più l'elenco.