Vitamin D3 + K2 in antikoagulanti: kaj res velja

Pri kombiniranem pripravku z vitaminoma D3 in K2 zares šteje natanko eno medsebojno delovanje, ki zadeva eno samo skupino zdravil: antikoagulante kumarinskega tipa, torej fenprokumon (Marcumar, Falithrom), varfarin in acenokumarol. Te učinkovine posegajo v presnovo vitamina K; vnesen vitamin K njihov učinek slabi. Novejši neposredni peroralni antikoagulanti, kot sta apiksaban in rivaroksaban, ter zaviralci agregacije trombocitov, na primer acetilsalicilna kislina, delujejo po povsem drugih poteh — mimo njih gre vitamin K brez posledic. Vitamin D v istem pripravku pri strjevanju krvi ne sodeluje.

Odločilno vprašanje torej ni »ali smem jemati vitamin K2«, ampak »katero zdravilo jemljem«. Od tega je odvisno vse nadaljnje.

Katero zdravilo — od tega je odvisno vse

Skupina učinkovin	Primeri	Način delovanja	Je vitamin K pomemben?
Antagonisti vitamina K (kumarini)	fenprokumon, varfarin, acenokumarol	zavirajo ponovno uporabo vitamina K v jetrih	da, neposredno
Neposredni peroralni antikoagulanti (NOAK)	apiksaban, edoksaban, rivaroksaban	neposredni, reverzibilni zaviralci faktorja Xa	ne
Neposredni peroralni antikoagulanti (NOAK)	dabigatran	neposredni, reverzibilni zaviralec trombina	ne
Zaviralci agregacije trombocitov	acetilsalicilna kislina, klopidogrel	delujejo na trombocite	ne

Načini delovanja štirih NOAK so tako opisani v smernici »Wirkstoff AKTUELL« Komisije za zdravila nemškega zdravniškega združenja (izdaja 4/2017). Pomembno je, kaj desni stolpec pove in česa ne: odgovarja na vprašanje o vitaminu K, ne pa na vprašanje, ali je neki pripravek za nekoga primeren. Vsako od teh zdravil ima svoja opozorila v povzetku glavnih značilnosti zdravila — le tega ne.

V Nemčiji skupina kumarinov še zdaleč ni obrobna. Zvezni inštitut za oceno tveganj (BfR) navaja poročilo o zdravilih, po katerem je leta 2012 od približno 5,5 milijona izdanih pakiranj peroralnih antikoagulantov dobrih 76 odstotkov odpadlo na antagoniste vitamina K. Delež se je odtlej v korist NOAK zmanjšal, skupina pa ostaja velika — in v njej so pretežno starejši ljudje, torej prav tisti, ki posegajo tudi po vitaminu D.

Zakaj se kumarini in vitamin K medsebojno izničujejo

Štirje faktorji strjevanja krvi — II, VII, IX in X — v jetrih postanejo delujoči šele, ko jih encim ob porabi vitamina K kemično dokonča. Vitamin K se pri tem porabi in nato znova pripravi, da je spet na voljo. Prav to obnavljanje kumarini blokirajo. Telo tedaj vitamin K sicer ima, a ga ne more več voditi v krogu; faktorji ostanejo nedokončani, kri se strjuje počasneje.

Če zdaj vitamin K vnesemo od zunaj, zalogo neposredno znova napolnimo in blokado deloma obidemo. Vrednost INR — standardizirana mera za čas strjevanja — pade, zdravljenje deluje šibkeje, kot je bilo naravnano. Velja tudi obratno: pri komer koli, ki je vitamin K jemal več tednov in ga nenadoma opusti, INR naraste. Zato priporočilo Znanstvenega odbora EU za prehrano, ki ga povzema BfR, ni zgolj priporočilo o prepovedi, ampak priporočilo o doslednosti: prizadeti naj vnos vitamina K iz živil »ohranjajo čim bolj enakomeren, prehranska dopolnila z vitaminom K pa naj uporabljajo le pod zdravniškim nadzorom«.

To pojasnjuje tudi, zakaj običajen nasvet »pač pustite nekaj ur razmika« tu ne deluje. Pri mineralih, ki si v črevesju konkurirajo za iste prenašalce, nekaj ur razmika res pomaga. Vitamin K2 v obliki MK-7 pa ima razpolovno dobo približno 68 ur; pri vsakodnevnem jemanju se vrednosti v serumu povzpnejo na večkratnik in ostanejo stabilne po več dni. Ni ure v dnevu, ko ga ne bi bilo. Več o tej razliki piše v Vitamin K2: MK-7 ali MK-4.

Kako malo K2 za to že zadošča

Količine, za katere gre, so manjše, kot večina predvideva. Dve študiji sta razmerje med odmerkom in učinkom sistematično izmerili: prostovoljce so z acenokumarolom naravnali na INR 2,0, nato pa so več tednov prejemali naraščajoče količine vitamina K.

Količina na dan	Kaj je bilo opaženo
150 µg vitamina K1	prag za statistično zaznaven padec INR; pri 25 % udeležencev klinično pomemben
10 µg vitamina K2 (MK-7)	pri približno 40 % udeležencev klinično pomemben padec INR
20 µg vitamina K2 (MK-7)	pri približno 60 % udeležencev klinično pomemben padec INR
45 µg vitamina K2 (MK-7)	prag za statistično zaznaven padec; INR v povprečju skupine nižji za približno 40 %

Podatki za K1 izhajajo od Schurgersa in sodelavcev (Blood 104, 2004), podatki za K2 od Theuwissena in sodelavcev (Journal of Thrombosis and Haemostasis 11, 2013). Iz primerjave obeh pragov — 150 µg proti 45 µg — BfR izpelje, da vitamin K2 zdravljenju s kumarini nasprotuje približno 3,5-krat močneje kot vitamin K1. Avtorji študije o K2 iz tega sklepajo, da se je pripravkom z MK-7 med zdravljenjem z antagonisti vitamina K bolje izogniti.

BfR je iz istih podatkov izpeljal svoje predloge najvišjih vsebnosti za prehranska dopolnila: z varnostnim faktorjem približno 2 pride na 80 µg vitamina K1 oziroma 25 µg vitamina K2 na priporočeni dnevni odmerek izdelka. Poleg tega priporoča to opozorilo na embalaži: »Osebe, ki jemljejo zdravila za zaviranje strjevanja krvi, naj se pred uživanjem prehranskih dopolnil z vitaminom K posvetujejo z zdravnikom.« Oboje je predlog, ne veljavno pravo — zakonsko določene najvišje vsebnosti za vitamin K v Nemčiji ni, zgornje sprejemljive meje vnosa (UL) pa za vitamin K zaradi pomanjkanja podatkov nikoli ni bilo mogoče izpeljati.

Kaj v pripravku D3 + K2 dejansko je

Običajni kombinirani pripravki so precej nad vsemi navedenimi pragovi — to ni posebnost posameznih znamk, ampak običajno stanje v tej skupini izdelkov:

Pripravek	K2 na tableto oziroma kapsulo	Razmerje do predloga BfR (25 µg)
Vitamin D3 4.000 i.e. + K2 – 365 tablet	200 µg MK-7	8-kratnik
Liposomski D3 5.000 i.e. + K2 – 180 kapsul	100 µg MK-7	4-kratnik
Vitamin D3 20.000 i.e. + K2 – 360 tablet	200 µg MK-7	8-kratnik

Za umestitev: z običajno prehrano so udeleženci študije EPIC-Heidelberg zaužili v mediani 93,6 µg vitamina K1 in 34,7 µg vitamina K2 na dan. Ena sama kombinirana tableta torej prinese več MK-7 kot cel dan hranjenja — MK-7 pa je učinkovitejša od obeh oblik. Kako se mikrogrami razporejajo med jakostmi in zakaj niso vezani na količino vitamina D, piše v Vitamin D3 in K2: ali obstaja pravo razmerje?.

Pri depojski tableti, ki se jemlje le vsakih deset ali dvajset dni, se količina računsko porazdeli na več dni. Vnos zato še ni enakomeren: prihaja v sunkih, in prav to je pri naravnanem zdravljenju s kumarini neugodno.

Kaj to pomeni v praksi

Kdor jemlje fenprokumon, varfarin ali acenokumarol, naj pripravka z vitaminom K ne začne jemati na lastno pest — in začetega naj tudi ne opusti nenadoma. Oboje premakne INR, le v nasprotnih smereh. Odločitev in po potrebi nadzor INR sodita v roke lečeče ambulante; to je jedro opozorila BfR.

Kdor potrebuje vitamin D, noče pa vitamina K, ima preprosto rešitev: čist pripravek D3. V kombinirani tableti snovi ni mogoče ločiti — vzame se ali obe ali nobene. Zato vitamin D3 ponujamo tudi brez K2, na primer kot Vitamin D3 4.000 i.e. – 365 tablet ali kot Vitamin D3 10.000 i.e. veganski – letna zaloga. Vse jakosti druga ob drugi stojijo v kategoriji vitamin D3, kombinacije pa v kategoriji vitamin K2.

Za tistega, ki jemlje NOAK ali acetilsalicilno kislino, ta račun odpade. Vprašanje o primerni jakosti vitamina D se ne glede na to postavlja naprej — običajne stopnje preračuna Vitamin D3 + K2: 1.000 ali 5.000 i.e. na dan?.

Pred načrtovano operacijo ali zobozdravstvenim posegom pripravek z vitaminom K tako ali tako sodi na seznam tistega, kar se omeni — preprosto zato, ker zadeva isti vzvod kot zaviranje strjevanja krvi samo.

In vitamin D?

Vitamin D v kaskadi strjevanja krvi ne sodeluje; medsebojno delovanje z antikoagulanti izhaja izključno iz vitamina K. Za vitamin D pa — drugače kot za vitamin K — zgornja meja obstaja: EFSA za odrasle navaja sprejemljiv skupni dnevni vnos 100 µg, kar ustreza 4.000 i.e. Nanaša se na trajni vnos iz vseh virov skupaj in ni prag, za katerim bi se nemudoma kaj zgodilo. Katere surovine stojijo za obema vitaminoma, piše v Veganski vitamin D3 s K2.

K popolnosti sodi še ena točka: vitamin D poveča privzem kalcija iz črevesja. Kdor jemlje zdravila, ki sama vplivajo na presnovo kalcija, se o trajno visokem vnosu vitamina D smiselno prav tako posvetuje z zdravnikom. S strjevanjem krvi to nima nobene zveze.

Kaj sme pisati na embalaži

Odobrene zdravstvene trditve so navedene v Uredbi (EU) št. 432/2012:

• Vitamin K prispeva k normalnemu strjevanju krvi.
• Vitamin K prispeva k ohranjanju zdravih kosti.
• Vitamin D prispeva k ohranjanju zdravih kosti.
• Vitamin D prispeva k normalnemu delovanju imunskega sistema.

Prva od teh trditev natanko pokaže položaj: vitamin K sodi k normalnemu strjevanju. Kdor ga z zdravili namenoma zadržuje pri nižji ravni, ima zato do tega vitamina drugačen interes kot vsi drugi.

Prehranska dopolnila niso nadomestilo za uravnoteženo in raznoliko prehrano ter zdrav način življenja.

Pogosta vprašanja

Jemljem Marcumar — ali smem vzeti pripravek D3 + K2?

O tem odloča lečeča ambulanta, ne embalaža. Fenprokumon je antagonist vitamina K, običajnih 100 do 200 µg MK-7 pa je daleč nad količino, pri kateri je bil v študijah padec INR merljiv. BfR za take pripravke izrecno priporoča opozorilo, naj se pred uživanjem poišče zdravniški nasvet. Kdor želi le vitamin D, se vprašanju izogne s čistim pripravkom D3.

Ali pomaga, če tableto vzamem ob drugem času dneva?

Ne. MK-7 ima razpolovno dobo približno 68 ur in se ob rednem jemanju kopiči v serumu — nekaj ur razmika na tem ne spremeni ničesar. Časovni razmik je smiselno sredstvo pri hranilih, ki si v črevesju medsebojno ovirajo pot; tu pa učinek nastaja v presnovi v jetrih.

Ali se moram ob antikoagulantih odpovedati ohrovtu in špinači?

Ne — in to je razširjeno napačno razumevanje. Znanstveni odbor EU za prehrano priporoča, naj bo vnos vitamina K iz živil enakomeren, ne pa čim manjši. Več študij kaže, da enakomeren, zadosten vnos vitamina K naravnavanje na optimalen odmerek kumarina prej olajša. Težava so nihanja, ne količina sama po sebi.

Jemljem apiksaban ali rivaroksaban — ali to zadeva mene?

Ti učinkovini zavirata faktor strjevanja Xa neposredno in za to ne potrebujeta kroga vitamina K. Zato tu ni vrednosti INR, ki bi se naravnavala, in ni medsebojnega delovanja prek vitamina K. BfR svoje opozorilo kljub temu oblikuje splošno za »zdravila za zaviranje strjevanja krvi« — kratka omemba v ambulanti nič ne stane.

Ali to velja tudi za acetilsalicilno kislino?

Acetilsalicilna kislina zavira trombocite in ni antagonist vitamina K; tu opisani mehanizem ne deluje. Kdor jemlje acetilsalicilno kislino in kumarin skupaj, je tako ali tako v zdravniško vodenem položaju, v katerem sodi dodaten pripravek z vitaminom K v pogovor.

Viri: BfR, »Höchstmengenvorschläge für Vitamin K in Lebensmitteln inklusive Nahrungsergänzungsmitteln« (mnenje, razdelki 1, 2.1 in 2.3, s sklicem na SCF 2003 in Barmer-GEK-Arzneimittelreport 2014); Schurgers LJ et al., »Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects«, Blood 104(9), 2004 (PubMed 15231565); Theuwissen E et al., »Effect of low-dose supplements of menaquinone-7 (vitamin K2) on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationship in healthy volunteers«, Journal of Thrombosis and Haemostasis 11(6), 2013 (PubMed 23530987); Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, »Wirkstoff AKTUELL« 4/2017, neposredni peroralni antikoagulanti, tabela 1; Nimptsch K et al., EPIC-Heidelberg (Am J Clin Nutr 87, 2008); Schurgers LJ et al., »Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7«, Blood 109(8), 2007; EFSA, Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D (2012) in Dietary Reference Values for vitamin K (2017); Uredba (EU) št. 432/2012.