Sylimaryna: co zawiera wyciąg z ostropestu

Sylimaryna nie jest pojedynczą substancją, lecz zbiorczą nazwą grupy spokrewnionych cząsteczek z owocu ostropestu plamistego — sześciu głównych przedstawicieli, wymienionych z nazwy w farmakopei. Właśnie stąd bierze się praktyczna trudność przed półką: dwa opakowania mogą zawierać ten sam surowiec, a mimo to nosić różne liczby. Kto chce porównywać, potrzebuje trzech danych — ile wyciągu, jaki stosunek surowca do wyciągu, ile sylimaryny — i musi wiedzieć, jaką metodą zmierzono tę trzecią. Ten artykuł wyjaśnia wszystkie trzy.

Sylimaryna to mieszanina, nie cząsteczka

Flawonolignany stanowią od 1,3 do 3 % suchego owocu ostropestu (raport oceniający Europejskiej Agencji Leków, EMA/HMPC/294188/2013). Powstają w roślinie, gdy flawonoid taksyfolina łączy się z elementem budulcowym substancji drzewnej — stąd nazwa złożona z „flawon" i „lignan". Ponieważ możliwych jest kilka punktów połączenia i form lustrzanych, wynikiem nie jest jednolita substancja, lecz mieszanina.

Jaki skład tej mieszaniny jest dopuszczalny, określa monografia Farmakopei Europejskiej dla oczyszczonego i standaryzowanego wyciągu suchego (Ph. Eur. 01/2019:2071). Udziały odnoszą się przy tym nie do wyciągu, lecz do zawartej w nim sylimaryny:

Składnik	Udział w sylimarynie	Uwaga
Sylibinina A + sylibinina B	40–65 %	ilościowo najważniejsza frakcja
Sylikrystyna + sylidianina	20–45 %	we krwi ledwie wykrywalne
Izosylibinina A + izosylibinina B	10–20 %	izomery położeniowe sylibininy

Wszystkie sześć mają ten sam wzór sumaryczny (C₂₅H₂₂O₁₀) i tę samą masę molową (482,4). Różnią się tylko tym, jak połączone są oba elementy budulcowe. Dla analityki jest to utrudnienie: substancji o tej samej masie nie da się rozdzielić według masy, a jedynie według ich zachowania w chromatografii.

To, że wyciąg mieści się w tych zakresach, wcale nie jest oczywiste. Jaki stosunek izomerów powstanie, zależy od rozpuszczalnika i od procesu — farmakopea dopuszcza octan etylu, aceton, etanol i metanol, każdy czysty albo z wodą.

Od 2 % w owocu do ponad 50 % w wyciągu

Preparatu ze 100 mg sylimaryny na tabletkę nie da się zbudować z mielonego owocu. Przy zawartości 2 % potrzeba by na to 5 gramów proszku — więcej, niż mieści się w tabletce. Dlatego stosuje się ekstrakcję: rozpuszczalnik wypłukuje flawonolignany i pozostawia olej, białko oraz skrobię.

Jak mocno zagęszczono surowiec, opisuje stosunek surowca do wyciągu (DER). Mówi on, ile materiału wyjściowego przypada na jedną jednostkę wyciągu. Monografia Unii Europejskiej Komitetu ds. Roślinnych Produktów Leczniczych (HMPC) przy EMA z 5 czerwca 2018 r. (EMA/HMPC/294187/2013) wymienia dla owoców ostropestu następujące przetwory:

Przetwór	Stosunek surowca do wyciągu	Rozpuszczalnik
Wyciąg suchy	20–70:1	aceton
Wyciąg suchy	30–40:1	etanol 96 %
Wyciąg suchy	20–35:1	octan etylu
Wyciąg suchy	26–45:1	octan etylu
Wyciąg suchy	36–44:1	octan etylu
Wyciąg suchy	20–34:1	metanol 90 %
Wyciąg gęsty	10–17:1	etanol 60 %

Ze stosunku DER daje się wyprowadzić zgrubny rachunek wiarygodności. Jeśli 20 kg owocu o zawartości 1,5 do 3 % sylimaryny daje 1 kg wyciągu, zawartość tego wyciągu wynosi rachunkowo najwyżej 30 do 60 %. Dokładnie taki zakres przewiduje farmakopea dla wyciągu standaryzowanego: 30 do 65 % sylimaryny, a rzeczywista zawartość musi mieścić się między 90 a 110 % wartości deklarowanej.

Przy wyższych stosunkach rachunek przestaje działać — przy 70:1 rachunkowo możliwe byłoby znacznie ponad 100 %, co pokazuje, że granicą nie jest tam arytmetyka, lecz wydajność. Wysoki DER nie oznacza więc automatycznie wysokiej zawartości sylimaryny; oznacza najpierw tylko tyle, że zużyto dużo surowca.

Trzy liczby na opakowaniu

Dzięki temu można odczytać, co stoi na puszce. Przykład z własnego asortymentu: wyciąg z nasion ostropestu 20:1 jest deklarowany z 80 % sylimaryny, z czego wynika 100 mg sylimaryny na tabletkę, do tego dochodzi 100 mg inuliny z korzenia cykorii. Licząc wstecz: dla 100 mg sylimaryny przy zawartości 80 % potrzeba 125 mg wyciągu, a 125 mg wyciągu przy 20:1 pochodzi z 2,5 g owocu.

Najczęstszy błąd przy porównywaniu polega na braniu pierwszej liczby za trzecią. „500 mg wyciągu z ostropestu" nie mówi nic o zawartości sylimaryny — może to być wyciąg o zawartości 30 % (150 mg sylimaryny) albo taki o zawartości 80 % (400 mg). I odwrotnie: mała ilość wyciągu nie jest wadą, jeśli zawartość jest wysoka. Porównywalna jest wyłącznie informacja o sylimarynie.

Spojrzenie na dopuszczone produkty lecznicze pokazuje rozpiętość w praktyce. Raport oceniający EMA wymienia skład produktów dopuszczonych do obrotu w UE:

Kraj	Wyciąg na jednostkę	odpowiada sylimarynie
Chorwacja	150 mg (DER 26–45:1)	100 mg
Niemcy	82–111 mg (DER 35–40:1)	60 mg (HPLC)
Belgia	173,0–186,7 mg (DER 36–44:1)	140 mg albo 108,2 mg

Ostatni wiersz nie jest błędem drukarskim. Prowadzi do właściwego miejsca, o które łatwo się potknąć.

Dwie metody pomiaru, dwie liczby dla tego samego wyciągu

Dla tego samego belgijskiego wyciągu w dokumentacji znajdują się dwie wartości sylimaryny: 140 mg metodą DNPH (metodą fotometryczną) i 108,2 mg metodą HPLC. Ta sama kapsułka, ta sama zawartość, dwie liczby — różnica leży wyłącznie w metodzie.

Fotometria mierzy przez reakcję barwną i obejmuje przy tym także spokrewnione związki, które nie są flawonolignanami. Wysokosprawna chromatografia cieczowa (HPLC) najpierw rozdziela składniki i liczy tylko sześć zdefiniowanych substancji. Dlatego daje wartość niższą i bardziej swoistą.

Wyciąg	fotometrycznie	metodą HPLC	Różnica
DER 35–40:1, aceton	70 mg	60 mg	około 17 %
Aceton 95 %	140 mg	108,2 mg	około 29 %

To dlatego opakowanie z napisem „140 mg sylimaryny" nie zawiera koniecznie więcej niż opakowanie z „108 mg". Jeśli metoda nie jest podana — a w suplementach diety nie jest podana niemal nigdy — dwie liczby różnego pochodzenia nie są bezpośrednio porównywalne. Wyjaśnia to również, dlaczego zdarzają się deklarowane zawartości powyżej farmakopealnego zakresu 30 do 65 %: wartość oznaczona fotometrycznie leży mniej więcej o jedną piątą do jednej trzeciej powyżej tej oznaczonej metodą HPLC. Dla suplementów diety monografia farmakopealna i tak nie jest wiążąca.

Dlaczego dopisuje się „w przeliczeniu na sylibininę"

Ponieważ sylimaryna jest mieszaniną, analityka potrzebuje substancji odniesienia. Obie monografie farmakopealne wskazują na nią sylibininę: owoc musi zawierać co najmniej 1,5 % sylimaryny w przeliczeniu na sylibininę (Ph. Eur. 01/2014:1860), a dla wyciągu obowiązuje ta sama wielkość odniesienia. Dopisek nie jest więc marketingowym zwrotem, lecz informacją, względem jakiego wzorca mierzono.

Co organizm z tego przyswaja

Sylimaryna jest praktycznie nierozpuszczalna w wodzie i to kształtuje jej zachowanie w organizmie. Raport oceniający EMA podsumowuje dane tak: sylibinina wchłania się z przewodu pokarmowego tylko częściowo (23–47 %), zależnie między innymi od substancji towarzyszących w wyciągu. Najwyższe stężenia we krwi są osiągane po około dwóch godzinach, około trzech czwartych występuje w formie związanej; okres półtrwania wynosi mniej więcej sześć godzin. Od 20 do 40 % dawki jest wydalane z żółcią, tylko około 5 % z moczem.

Dwa szczegóły są przy wyborze preparatu interesujące. Po pierwsze: sylikrystyna i sylidianina były we krwi i w żółci bardzo niskie albo niewykrywalne — frakcja, która w wyciągu stanowi 20 do 45 %, w organizmie prawie się nie pojawia. Po drugie: w badaniu z udziałem dziewięciu osób kompleks sylibinina–fosfatydylocholina osiągnął w żółci względną dostępność 420 % w porównaniu ze zwykłą sylimaryną (Schandalik i wsp., 1992). Takie kompleksy są powodem, dla którego niektóre preparaty pracują ze znacznie mniejszymi liczbami miligramów — także tutaj sama liczba nie unosi porównania.

Jak pora przyjęcia i posiłek wpływają na wchłanianie, należy do tematu przyjmowania, a nie jakości wyciągu; która część rośliny jest w ogóle przetwarzana i dlaczego na etykiecie stoi „nasiona" zamiast „owoce", opisuje Ostropest plamisty: roślina, pochodzenie i zastosowanie.

Co suplement diety może na ten temat powiedzieć

Dla ostropestu i sylimaryny nie ma oświadczenia zdrowotnego dopuszczonego na mocy rozporządzenia (WE) nr 1924/2006; wnioski dotyczące substancji roślinnych od lat pozostają zawieszone. Suplement diety opisuje więc to, co zawiera — wyciąg, stosunek, zawartość sylimaryny — i nie mówi nic o tym, co miałby wywoływać. Suplementy diety nie zastępują zróżnicowanej i zbilansowanej diety oraz zdrowego trybu życia.

Praktycznie oznacza to: przy tych produktach deklaracja jest jedyną nośną cechą odróżniającą. Kto czyta trzy liczby, wie o opakowaniu więcej, niż zdradza jakakolwiek oprawa. Które preparaty z asortymentu należą do tego tematu, pokazuje kategoria wątroba.

Dwie wskazówki z monografii unijnej należą tu niezależnie od zawartości: nadwrażliwość na astrowate jest przeciwwskazaniem, a dla ciąży, karmienia piersią oraz dla osób poniżej 18 lat brakuje wystarczających danych. Sylibinina hamuje w laboratorium enzymy CYP3A4, CYP2C9 i UGT1A1; kliniczne znaczenie tych interakcji nie jest według EMA dobrze zdefiniowane.

Częste pytania

Czy wyciąg 80:1 jest lepszy niż wyciąg 20:1? Niekoniecznie, a obie liczby bywają często mylone. Stosunek surowca do wyciągu mówi, ile surowca zużyto; zawartość sylimaryny w procentach mówi, co wylądowało w wyciągu. „20:1 z 80 % sylimaryny" to informacja o zawartości, a nie stosunek 80:1. Porównywalne są ostatecznie tylko miligramy sylimaryny na porcję dzienną.

Dlaczego na dwóch opakowaniach z tym samym wyciągiem stoi różna ilość? Ponieważ dopuszczone są dwie metody. Fotometrycznie obejmuje się więcej niż metodą HPLC; w raporcie oceniającym EMA 140 mg fotometrycznie odpowiada 108,2 mg metodą HPLC — około 29 % różnicy przy identycznej zawartości.

Czy herbata z ostropestu też zawiera sylimarynę? W owocu tak, w naparze tylko w niewielkiej części: sylimaryna jest nierozpuszczalna w wodzie, gorąca woda ledwie ją wypłukuje. Monografia unijna wymienia przetwory herbaciane z 3 do 5 g owoców na 100 ml jako osobny przetwór — o innym rzędzie wielkości niż wyciąg suchy, a nie jako jego zamiennik.

Po czym poznam użyteczną deklarację? Po tym, że stoją tam wszystkie trzy dane: ilość wyciągu, stosunek surowca do wyciągu i zawartość sylimaryny w miligramach na porcję dzienną. Jeśli brakuje trzeciej, produktu nie da się porównać z żadnym innym.

Źródła: Europejska Agencja Leków, raport oceniający dotyczący Silybum marianum (L.) Gaertn., fructus, EMA/HMPC/294188/2013 (5 czerwca 2018) — z danymi o Ph. Eur. 01/2014:1860 i Ph. Eur. 01/2019:2071, o składzie produktów dopuszczonych w UE oraz o farmakokinetyce (Saller i wsp., 2001; Schandalik i wsp., 1992) · monografia UE EMA/HMPC/294187/2013 (5 czerwca 2018) · rozporządzenie (WE) nr 1924/2006.