Ostropest a leki: jakie są interakcje

Najkrótsza odpowiedź stoi w unijnej monografii EMA, punkt 4.5: „nie zgłoszono". Liczący 78 stron raport oceniający, który za nią stoi, ujmuje to obszerniej — wyciąg z ostropestu hamuje wprawdzie w probówce CYP3A4, ale w badaniach klinicznych nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę leków przyjmowanych równocześnie, dlatego „ryzyko klinicznie istotnych interakcji lekowych uznaje się za niskie".

Tym samym sprawa nie jest zamknięta, lecz dopiero właściwie postawiona. Dwa badania z udziałem ludzi jednak coś znalazły — jedno z nich w kierunku, którego mało kto się spodziewa. A ostropest kupują akurat osoby, które często i tak biorą już tabletki. Po kolei.

Skąd biorą się listy ostrzeżeń: enzymy w probówce

Substancje lecznicze są przetwarzane w wątrobie i ścianie jelita przez enzymy, aby organizm mógł je wydalić. Najważniejsze nazywają się cytochrom P450 — w skrócie CYP, z numerami — a w drugim etapie UDP-glukuronozylotransferazy (UGT). Jeśli jeden z tych enzymów zostanie zahamowany, we krwi zostaje więcej substancji czynnej. Jeśli zostanie pobudzony, substancja znika szybciej, a lek działa słabiej. Jedno i drugie może być niepożądane.

Dokładnie tu wchodzi sylibinina, główny składnik mieszaniny sylimaryny. Raport oceniający EMA (EMA/HMPC/294188/2013, ema.europa.eu) odnotowuje: sylibinina hamuje enzymy I i II fazy oraz inaktywuje cytochromy CYP3A4 i CYP2C9; ponadto jest silnym inhibitorem UGT1A1, enzymu, który glukuronizuje między innymi naltrekson, buprenorfinę, estradiol i irynotekan. Raport dodaje jednak tym samym tchem, że znaczenie kliniczne tych wyników jest „nie w pełni określone lub nieznane" — i że hamowanie enzymów nie koreluje z interakcjami u człowieka.

Te wyniki laboratoryjne są źródłem praktycznie każdej listy ostrzeżeń o ostropeście, jaka krąży w sieci. Pochodzą z badań na komórkach, w których substancja czynna występuje w stężeniach, jakich tabletka we krwi nigdy nie osiąga. To nie zarzut wobec laboratoriów — tak właśnie wychwytuje się interakcje w pierwszej kolejności. Znaczy to tylko: lista jest podejrzeniem, a nie stwierdzeniem.

Co faktycznie zmierzono u ludzi

Do sprawdzenia podejrzenia istnieje standardowa procedura: ochotnikom podaje się lek, którego przebieg we krwi jest dokładnie znany, potem przez kilka dni preparat roślinny, i mierzy się ponownie. Takie badania istnieją.

Badanie	Lek	Ilość sylimaryny i czas	Wynik
Gurley i wsp. 2004 (12 zdrowych)	substancje sondujące CYP1A2, 2D6, 2E1, 3A4	28 dni	brak istotnego wpływu na którykolwiek z czterech enzymów
Mills i wsp. 2005 (16 zdrowych, randomizowane)	indynawir (HIV)	3 × 456 mg	różnice AUC, Cmax i okresu półtrwania poniżej 10 %
Rao i wsp. 2007 (12 zdrowych)	ranitydyna	3 × 140 mg przez 7 dni	brak zmian AUC, Cmax ani wydalania z moczem
van Erp i wsp. 2005 (6 pacjentów onkologicznych)	irynotekan	3 × 200 mg przez 4 i 12 dni	klirens bez zmian (31,2 vs 25,4 vs 25,6 l/h; p = 0,16)
Rajnarayana i wsp. 2004 (12 zdrowych)	metronidazol (antybiotyk)	140 mg dziennie, 9 dni	klirens +29,5 %, okres półtrwania, Cmax i AUC niższe
Han i wsp. 2009 (12 zdrowych)	losartan (ciśnienie)	3 × 140 mg przez 14 dni	AUC wyższe przy CYP2C9*1/*1, bez zmian przy *1/*3

Cztery z sześciu badań nie znalazły niczego — i to tam, gdzie po wynikach laboratoryjnych należałoby się czegoś spodziewać najbardziej. Irynotekan jest substratem zarówno CYP3A4, jak i UGT1A1, czyli dokładnie tych dwóch enzymów, które sylibinina hamuje w probówce. Autorzy od razu podali wyjaśnienie: najwyższe zmierzone stężenia sylibininy we krwi mieściły się między 0,025 a 0,257 µmol/l — za mało, by zauważalnie wpłynąć w organizmie na CYP3A4 czy UGT1A1.

Pasuje do tego farmakokinetyka z tego samego raportu EMA: sylimaryna słabo rozpuszcza się w wodzie, około 75 % sylibininy docierającej do osocza jest już sprzężone, okres półtrwania wynosi około sześciu godzin, a 20–40 % dawki odchodzi z żółcią. To, co ledwie trafia do krwi i szybko znika, niewiele może tam też zablokować.

Dwa badania, które coś znalazły

Metronidazol. Rajnarayana i współpracownicy podali w 2004 roku dwunastu ochotnikom antybiotyk osobno, a po tygodniu przerwy razem z sylimaryną. Pod wpływem sylimaryny klirens metronidazolu wzrósł o 29,5 %, a jego głównego metabolitu o 31,9 %; wartość maksymalna, okres półtrwania i całkowita ilość we krwi odpowiednio spadły. Autorzy tłumaczą to pobudzeniem jelitowej glikoproteiny P i CYP3A4 — czyli kierunkiem odwrotnym do obawianego hamowania. W praktyce znaczyłoby to: nie za dużo antybiotyku we krwi, lecz ewentualnie za mało. To pojedyncze małe badanie, którego dotąd nikt nie powtórzył; jako wskazówka i tak znaczy więcej niż jakakolwiek liczba z probówki.

Losartan. Han i współpracownicy wybrali w 2009 roku dwunastu mężczyzn o znanym genotypie CYP2C9. U nosicieli częstego wariantu *1/*1 ilość leku na ciśnienie we krwi wzrosła po czternastu dniach sylimaryny istotnie, u nosicieli *1/*3 nie; ilość czynnego metabolitu E-3174 spadła w obu grupach. Efekt zależy więc od tego, jaki wariant enzymu ktoś ze sobą przynosi — czego po nikim nie widać.

Oba badania pracowały ze 140 do 420 mg sylimaryny dziennie, czyli z ilościami lekowymi.

Ile sylimaryny jest w suplemencie diety?

To pytanie rozstrzyga więcej niż jakakolwiek lista. Nasz preparat z ostropestu zawiera 100 mg sylimaryny na tabletkę, jedna tabletka dziennie — mniej więcej jedną czwartą z 420 mg, z którymi pracowały badania nad losartanem i ranitydyną, i około jednej siódmej badania nad indynawirem. Skoro już większe ilości niczym nie poruszyły, po mniejszej tym bardziej niewiele można oczekiwać.

Jedno zastrzeżenie należy dodać: podania sylimaryny w miligramach są porównywalne tylko wtedy, gdy zna się metodę pomiaru. Ten sam wyciąg ma w zależności od metody 140 mg (fotometrycznie) albo 108,2 mg (HPLC) — obie liczby stoją obok siebie w raporcie oceniającym EMA. Jak proporcja wyciągu, procenty i miligramy łączą się ze sobą, opisuje Ostropest 20:1 czy 80 %.

Gdzie ostrożność mimo to jest na miejscu

Badania odciążają ostropest — nie zastępują jednak rozmowy. Przy niektórych lekach odstęp między „działa" a „już nie działa jak trzeba" jest tak mały, że liczy się nawet przesunięcie o kilka procent. Należą do nich leki przeciwzakrzepowe typu kumaryny (rozkładane przez CYP2C9), leki immunosupresyjne po przeszczepie, leki onkologiczne, terapie HIV i zapalenia wątroby oraz leki przeciwpadaczkowe. Dla żadnej z tych grup interakcja z ostropestem nie jest wykazana; dla większości nie jest jednak także zbadana i to właśnie jest powodem, by o niej wspomnieć — u lekarki, u lekarza albo w aptece, zanim padnie pierwsza tabletka.

Dochodzą dwa punkty praktyczne. Po pierwsze: kto przyjmuje przepisany lek, nie odstawia go z powodu suplementu diety i nie zmienia dawki na własną rękę. Po drugie: ostropest kupują często osoby, które z konkretnego powodu myślą o swojej wątrobie — i które dlatego ponadprzeciętnie często są już pod opieką lekarską. Dla tej grupy pytanie nie jest formalnością.

Co nie jest interakcją, a jednak tu należy

Unijna monografia (EMA/HMPC/294187/2013) wymienia jedno jedyne przeciwwskazanie: nadwrażliwość na astrowate (Asteraceae), czyli na rodzinę roślin, do której należą też bylica, rumianek i nagietek. Dla dzieci i młodzieży poniżej 18 lat brakuje wystarczających danych; tak samo dla ciąży i karmienia piersią, dlatego stosowanie nie jest tam zalecane. Wśród działań niepożądanych monografia wymienia łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe, bóle głowy i reakcje alergiczne, za każdym razem z nieznaną częstością. I podaje granicę, która nie jest wielkością dawki: jeśli dolegliwości utrzymują się dłużej niż dwa tygodnie albo skóra, mocz czy stolec zabarwiają się w nietypowy sposób, należy to wyjaśnić u lekarza.

Drugi składnik naszych tabletek, inulina z korzenia cykorii, to błonnik pokarmowy i w tej kwestii nie odgrywa roli; dlaczego w ogóle jest w preparacie, opisuje Ostropest z inuliną. Suplementy diety nie zastępują zróżnicowanej i zbilansowanej diety oraz zdrowego trybu życia. Same preparaty znajdziecie w kategorii Wątroba.

Częste pytania

Czy muszę zachować odstęp czasowy między tabletką a lekiem? Dla sylimaryny nie jest to zbadane, a byłaby to też zła dźwignia: na enzymy wpływa się przez dni, nie przez minuty. Przy składnikach mineralnych takich jak żelazo czy cynk odstęp pomaga, bo w jelicie konkurują one o wchłanianie — tu chodzi o późniejszą przemianę materii. Kto szuka pory z innych powodów, znajdzie dane w Jak przyjmować ostropest.

Ostropest w trakcie antybiotykoterapii? Jedyne badanie na ten temat (Rajnarayana i wsp. 2004, metronidazol) stwierdziło o około 30 % szybsze wydalanie antybiotyku. Czy wpływa to na jego działanie, nie zostało sprawdzone. Kto bierze antybiotyk przez kilka dni, może w tym czasie odstawić ostropest bez straty — w organizmie i tak nic się nie kumuluje.

A przy tabletce antykoncepcyjnej lub innych preparatach hormonalnych? Wiarygodnych danych u ludzi na ten temat nie ma. Z laboratorium wiadomo, że sylibinina hamuje UGT1A1, enzym rozkładający także estradiol. Dowodem działania w organizmie to nie jest, ale jest to właściwe pytanie do gabinetu lekarskiego — inaczej niż przy dziurawcu, gdzie osłabienie antykoncepcji hormonalnej jest dobrze udokumentowane.

Dlaczego zatem ostropest jest wszędzie na listach interakcji? Bo takie listy powstają z danych enzymatycznych, a nie z badań u ludzi. Substancja, która hamuje CYP3A4 w probówce, ląduje automatycznie obok wszystkich leków rozkładanych przez CYP3A4 — a tych są setki. To, że pomiar u człowieka podejrzenia następnie nie potwierdził, listy już nie koryguje.