Witamina D3 + K2 a leki przeciwzakrzepowe

Przy preparacie łączącym witaminy D3 i K2 naprawdę liczy się dokładnie jedna interakcja i dotyczy ona tylko jednej grupy leków: antykoagulantów z grupy kumaryn, czyli fenprokumonu (Marcumar, Falithrom), warfaryny i acenokumarolu. Te substancje ingerują w metabolizm witaminy K; dostarczona z zewnątrz witamina K osłabia ich działanie. Nowsze doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K, takie jak apiksaban czy rywaroksaban, oraz leki przeciwpłytkowe, na przykład kwas acetylosalicylowy, działają zupełnie innymi drogami — witamina K przechodzi obok nich bez skutku. Witamina D w tym samym preparacie w krzepnięciu krwi nie uczestniczy.

Kluczowe pytanie nie brzmi więc „czy wolno mi brać witaminę K2", tylko „jaki lek przyjmuję". Od tego zależy wszystko dalsze.

Jaki lek — od tego zależy wszystko

Grupa substancji	Przykłady	Sposób działania	Czy witamina K ma znaczenie?
Antagoniści witaminy K (kumaryny)	fenprokumon, warfaryna, acenokumarol	hamują ponowne wykorzystanie witaminy K w wątrobie	tak, bezpośrednio
Doustne antykoagulanty nie-antagoniści witaminy K (NOAC)	apiksaban, edoksaban, rywaroksaban	bezpośrednie, odwracalne inhibitory czynnika Xa	nie
Doustne antykoagulanty nie-antagoniści witaminy K (NOAC)	dabigatran	bezpośredni, odwracalny inhibitor trombiny	nie
Leki przeciwpłytkowe	kwas acetylosalicylowy, klopidogrel	działają na płytki krwi	nie

Mechanizmy działania czterech NOAC opisano w ten sposób w wytycznej „Wirkstoff AKTUELL" Komisji Lekowej Niemieckiej Izby Lekarskiej (wydanie 4/2017). Istotne jest to, co prawa kolumna mówi, i to, czego nie mówi: odpowiada na pytanie o witaminę K, a nie na pytanie, czy dany preparat komuś odpowiada. Każdy z tych leków ma własne ostrzeżenia w charakterystyce produktu leczniczego — tylko akurat nie to.

W Niemczech grupa kumaryn nie jest bynajmniej marginesem. Federalny Instytut Oceny Ryzyka (BfR) przytacza raport lekowy, według którego w 2012 roku spośród około 5,5 miliona wydanych opakowań doustnych antykoagulantów prawie 76 procent przypadało na antagonistów witaminy K. Odsetek ten od tego czasu spadł na korzyść NOAC, ale grupa pozostaje duża — i składa się w przeważającej części z osób starszych, czyli dokładnie z tych, które sięgają też po witaminę D.

Dlaczego kumaryny i witamina K wzajemnie się znoszą

Cztery czynniki krzepnięcia — II, VII, IX i X — stają się w wątrobie sprawne dopiero wtedy, gdy enzym wykończy je chemicznie, zużywając witaminę K. Witamina K zostaje przy tym zużyta, a następnie odtworzona, żeby znów była dostępna. Właśnie to odtwarzanie blokują kumaryny. Organizm ma wtedy witaminę K, ale nie może już prowadzić jej w obiegu; czynniki pozostają niedokończone, a krew krzepnie wolniej.

Jeśli teraz dostarczymy witaminę K z zewnątrz, uzupełniamy zapas bezpośrednio i częściowo omijamy blokadę. Wartość INR — znormalizowana miara czasu krzepnięcia — spada, a terapia działa słabiej, niż została ustawiona. Odwrotność jest tak samo prawdziwa: u kogoś, kto tygodniami przyjmował witaminę K i nagle ją odstawia, INR rośnie. Dlatego zalecenie Komitetu Naukowego ds. Żywności UE, które przejmuje BfR, nie jest zwykłym zakazem, lecz zaleceniem stałości: osoby, których to dotyczy, powinny utrzymywać spożycie witaminy K z żywności „możliwie stałe, a suplementy diety zawierające witaminę K stosować wyłącznie pod kontrolą lekarską".

To wyjaśnia też, dlaczego zwyczajowa rada „wystarczy zachować odstęp czasowy" tutaj nie działa. Przy składnikach mineralnych, które w jelicie konkurują o te same drogi transportu, kilka godzin przerwy rzeczywiście pomaga. Witamina K2 w postaci MK-7 ma natomiast okres półtrwania około 68 godzin; przy codziennym przyjmowaniu stężenia w surowicy rosną wielokrotnie i utrzymują się stabilnie przez wiele dni. Nie ma takiej pory dnia, o której by jej nie było. Więcej o tej różnicy w Witamina K2: MK-7 czy MK-4.

Jak mało K2 już do tego wystarczy

Ilości, o które chodzi, są mniejsze, niż większość przypuszcza. Dwa badania zmierzyły zależność dawka–efekt systematycznie: ochotników ustawiono acenokumarolem na INR 2,0, a następnie przez kilka tygodni podawano im rosnące ilości witaminy K.

Ilość na dobę	Co zaobserwowano
150 µg witaminy K1	próg statystycznie wykrywalnego obniżenia INR; klinicznie istotne u 25 % uczestników
10 µg witaminy K2 (MK-7)	klinicznie istotne obniżenie INR u około 40 % uczestników
20 µg witaminy K2 (MK-7)	klinicznie istotne obniżenie INR u około 60 % uczestników
45 µg witaminy K2 (MK-7)	próg statystycznie wykrywalnego obniżenia; INR w średniej grupowej niższy o około 40 %

Dane dla K1 pochodzą od Schurgersa i współpracowników (Blood 104, 2004), dane dla K2 od Theuwissena i współpracowników (Journal of Thrombosis and Haemostasis 11, 2013). Z porównania obu progów — 150 µg wobec 45 µg — BfR wyprowadza wniosek, że witamina K2 przeciwdziała terapii kumarynowej około 3,5 razy silniej niż witamina K1. Autorzy badania nad K2 wyciągają z tego wniosek, że preparatów z MK-7 należy przy leczeniu antagonistami witaminy K unikać.

Z tych samych danych BfR wyprowadził swoje propozycje maksymalnych zawartości dla suplementów diety: przy współczynniku niepewności około 2 wychodzi mu 80 µg witaminy K1 względnie 25 µg witaminy K2 na zalecaną dzienną porcję produktu. Do tego zaleca takie ostrzeżenie na opakowaniu: „Osoby przyjmujące leki przeciwzakrzepowe powinny przed spożyciem suplementów diety zawierających witaminę K zasięgnąć porady lekarza." Jedno i drugie jest propozycją, nie obowiązującym prawem — ustawowej maksymalnej zawartości witaminy K w Niemczech nie ma, a górnego tolerowanego poziomu spożycia dla witaminy K nigdy nie udało się wyprowadzić z powodu braku danych.

Co faktycznie jest w preparacie D3 + K2

Dostępne w handlu preparaty łączone leżą wyraźnie powyżej wszystkich wymienionych progów — to nie jest specyfika pojedynczych marek, lecz norma w tej grupie produktów:

Preparat	K2 na tabletkę lub kapsułkę	Stosunek do propozycji BfR (25 µg)
Witamina D3 4000 IU + K2 – 365 tabletek	200 µg MK-7	8-krotność
Liposomalna D3 5000 IU + K2 – 180 kapsułek	100 µg MK-7	4-krotność
Witamina D3 20 000 IU + K2 – 360 tabletek	200 µg MK-7	8-krotność

Dla porównania: ze zwykłej diety uczestnicy badania EPIC-Heidelberg przyjmowali w medianie 93,6 µg witaminy K1 i 34,7 µg witaminy K2 dziennie. Jedna tabletka łączona dostarcza więc więcej MK-7 niż cały dzień jedzenia — a MK-7 jest skuteczniejszą z obu form. Jak mikrogramy rozkładają się między poszczególnymi mocami i dlaczego nie są powiązane z ilością witaminy D, opisuje Witamina D3 i K2: czy istnieje właściwa proporcja?.

Przy tabletce typu depot, przyjmowanej tylko co dziesięć albo dwadzieścia dni, ilość rozkłada się rachunkowo na więcej dni. Podaż i tak nie jest przez to stała: przychodzi zrywami, a to przy ustawionej terapii kumarynowej jest właśnie wariantem niekorzystnym.

Co to znaczy w praktyce

Kto przyjmuje fenprokumon, warfarynę albo acenokumarol, nie powinien zaczynać preparatu z witaminą K na własną rękę — ani nagle odstawiać już rozpoczętego. Jedno i drugie przesuwa INR, tylko w przeciwnych kierunkach. Decyzja i ewentualna kontrola INR należą do lekarza prowadzącego; to jest sedno ostrzeżenia BfR.

Kto potrzebuje witaminy D, ale nie chce witaminy K, ma proste rozwiązanie: czysty preparat D3. W tabletce łączonej obu substancji nie da się rozdzielić — bierze się albo obie, albo żadną. Dlatego prowadzimy witaminę D3 również bez K2, na przykład jako Witamina D3 4000 IU – 365 tabletek albo jako Witamina D3 10 000 IU wegańska – zapas na rok. Wszystkie moce obok siebie stoją w kategorii witamina D3, a połączenia w kategorii witamina K2.

Dla kogoś, kto przyjmuje NOAC albo kwas acetylosalicylowy, ten rachunek odpada. Pytanie o właściwą moc witaminy D pozostaje niezależnie od tego otwarte — typowe stopnie przelicza Witamina D3 + K2: 1000 czy 5000 IU dziennie?.

Przed planowaną operacją albo zabiegiem stomatologicznym preparat z witaminą K i tak trafia na listę rzeczy, o których się wspomina — po prostu dlatego, że dotyczy tej samej śruby regulacyjnej co samo hamowanie krzepnięcia.

A witamina D?

Witamina D nie uczestniczy w kaskadzie krzepnięcia; interakcja z antykoagulantami wychodzi wyłącznie od witaminy K. Dla witaminy D istnieje za to — inaczej niż dla witaminy K — górna granica: EFSA podaje dla dorosłych tolerowane całkowite spożycie dobowe 100 µg, co odpowiada 4000 IU. Odnosi się ono do trwałej podaży ze wszystkich źródeł razem i nie jest progiem, za którym natychmiast coś się dzieje. Jakie surowce stoją za obiema witaminami, opisuje Wegańska witamina D3 z K2.

Dla pełności obrazu jeszcze jeden punkt: witamina D zwiększa wchłanianie wapnia z jelita. Kto przyjmuje leki, które same wpływają na gospodarkę wapniową, rozsądnie zrobi, omawiając trwale wysoką podaż witaminy D również z lekarzem. Z krzepnięciem krwi nie ma to nic wspólnego.

Co może stać na opakowaniu

Dopuszczone oświadczenia zdrowotne wymienia rozporządzenie (UE) nr 432/2012:

• Witamina K pomaga w prawidłowym krzepnięciu krwi.
• Witamina K pomaga w utrzymaniu zdrowych kości.
• Witamina D pomaga w utrzymaniu zdrowych kości.
• Witamina D pomaga w prawidłowym funkcjonowaniu układu odpornościowego.

Pierwsze z tych oświadczeń pokazuje sytuację dokładnie: witamina K należy do prawidłowego krzepnięcia. Kto świadomie utrzymuje je lekami na obniżonym poziomie, ma wobec tej witaminy inny interes niż wszyscy pozostali.

Suplementy diety nie zastępują zróżnicowanej i zbilansowanej diety ani zdrowego trybu życia.

Częste pytania

Przyjmuję Marcumar — czy mogę brać preparat D3 + K2?

Decyduje o tym lekarz prowadzący, nie opakowanie. Fenprokumon jest antagonistą witaminy K, a typowe 100 do 200 µg MK-7 leży daleko powyżej ilości, od której w badaniach dawało się zmierzyć obniżenie INR. BfR zaleca dla takich preparatów wyraźnie informację, by przed spożyciem zasięgnąć porady lekarza. Kto chce tylko witaminy D, omija to pytanie, sięgając po czysty preparat D3.

Czy pomoże przyjmowanie tabletki o innej porze dnia?

Nie. MK-7 ma okres półtrwania około 68 godzin i przy regularnym przyjmowaniu kumuluje się w surowicy — kilka godzin odstępu nic tu nie zmienia. Odstęp czasowy jest sensownym narzędziem przy składnikach, które przeszkadzają sobie w jelicie; tutaj efekt rozgrywa się w metabolizmie wątrobowym.

Czy przy lekach przeciwzakrzepowych muszę zrezygnować z jarmużu i szpinaku?

Nie — i to jest rozpowszechnione nieporozumienie. Komitet Naukowy ds. Żywności UE zaleca, by spożycie witaminy K z żywności utrzymywać stałe, a nie minimalizować. Kilka badań pokazuje, że równomierna, wystarczająca podaż witaminy K raczej ułatwia ustawienie optymalnej dawki kumaryny. Problemem są wahania, nie sama ilość.

Przyjmuję apiksaban albo rywaroksaban — czy to mnie dotyczy?

Te substancje hamują czynnik krzepnięcia Xa bezpośrednio i nie potrzebują do tego obiegu witaminy K. Dlatego nie ma tu INR, który się ustawia, ani interakcji przez witaminę K. BfR formułuje jednak swoje ostrzeżenie ogólnie dla „leków przeciwzakrzepowych" — krótka wzmianka w gabinecie nic nie kosztuje.

Czy dotyczy to również kwasu acetylosalicylowego?

Kwas acetylosalicylowy hamuje płytki krwi i nie jest antagonistą witaminy K; opisany tu mechanizm nie działa. Kto przyjmuje kwas acetylosalicylowy razem z kumaryną, jest i tak w sytuacji prowadzonej przez lekarza, w której dodatkowy preparat z witaminą K należy omówić.

Źródła: BfR, „Höchstmengenvorschläge für Vitamin K in Lebensmitteln inklusive Nahrungsergänzungsmitteln" (opinia, sekcje 1, 2.1 i 2.3, z odniesieniem do SCF 2003 i Barmer-GEK-Arzneimittelreport 2014); Schurgers LJ i wsp., „Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationships in healthy subjects", Blood 104(9), 2004 (PubMed 15231565); Theuwissen E i wsp., „Effect of low-dose supplements of menaquinone-7 (vitamin K2) on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationship in healthy volunteers", Journal of Thrombosis and Haemostasis 11(6), 2013 (PubMed 23530987); Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, „Wirkstoff AKTUELL" 4/2017, doustne antykoagulanty, tabela 1; Nimptsch K i wsp., EPIC-Heidelberg (Am J Clin Nutr 87, 2008); Schurgers LJ i wsp., „Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7", Blood 109(8), 2007; EFSA, Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D (2012) oraz Dietary Reference Values for vitamin K (2017); rozporządzenie (UE) nr 432/2012.