MTHFR: che cosa è accertato sulla variante genetica — e che cosa no

La risposta breve: MTHFR è un enzima del metabolismo dei folati, e una variante frequente del suo gene ne abbassa l'attività. È accertato che chi la porta ha in media valori di omocisteina un po' più alti — soprattutto quando l'apporto di folati è comunque scarso. Non è accertato che da ciò derivi un bisogno particolare di una determinata forma di folato. Un test non è raccomandato per la popolazione generale. La variante non è una malattia, ma una variante normale, che circa un europeo su dieci porta in doppia copia.

Il motivo per cui questo tema è così carico sta meno nella ricerca che nella vendita: un test genetico si vende, un referto crea pressione ad agire, e questa pressione porta a un preparato più caro. Gli studi non sostengono questa catena nel suo anello decisivo.

Che cosa fa l'enzima

Il folato viene trasformato più volte nell'organismo prima di poter svolgere i suoi compiti. La metilentetraidrofolato reduttasi, in sigla MTHFR, catalizza uno di questi passaggi: converte il 5,10-metilentetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF) — la forma che circola nel sangue ed è disponibile per la metilazione.

Questa forma serve, fra l'altro, a trasformare l'omocisteina in metionina. Se l'enzima lavora più lentamente, è disponibile meno 5-MTHF e l'omocisteina viene degradata più lentamente. Per questo il livello di omocisteina è la grandezza da cui la variante si nota.

Le due varianti

Nella letteratura compaiono soprattutto due sostituzioni di una singola base:

C677T è la meglio studiata. Chi l'ha ereditata da entrambi i genitori (genotipo TT) possiede un enzima con attività nettamente ridotta; negli esperimenti su cellule resta circa un terzo di attività residua. In Europa la quota di portatori TT è intorno al 10 per cento, con notevoli differenze regionali. Chi porta la variante in copia singola (CT, circa il 40 per cento) mostra al massimo effetti modesti.

A1298C viene spesso testata insieme. La sua influenza funzionale è minore e meno chiaramente documentata; presa da sola non porta a un aumento dell'omocisteina.

Che cosa è accertato

Il legame con l'omocisteina. I portatori TT hanno in media valori di omocisteina più alti dei portatori CC. L'effetto è reale e riproducibile.

La dipendenza dallo stato dei folati. È il punto che nell'argomentazione di vendita manca regolarmente: la differenza si mostra con chiarezza soprattutto quando l'apporto di folati è basso. Con un buon apporto risulta piccola. La variante descrive quindi meno un fabbisogno aumentato che una minore tolleranza a un apporto scarso.

La frequenza. Una caratteristica che porta una persona su dieci è una variante normale. Non è una formula rassicurante, ma una collocazione: spiega perché nelle indagini di popolazione compare con dimensioni dell'effetto così piccole.

Che cosa non è accertato

Che l'acido folico non venga utilizzato in presenza di questa variante. È l'equivoco più diffuso e si fonda su un errore nell'ordine dei passaggi. L'acido folico di sintesi viene dapprima ridotto a tetraidrofolato da un altro enzima, la diidrofolato reduttasi. MTHFR entra in gioco solo dopo — e lo fa per la stessa via del folato degli alimenti. Un'attività MTHFR ridotta riguarda allo stesso modo entrambe le fonti. L'affermazione «l'acido folico non mi aiuta, mi serve la forma attiva» descrive un meccanismo di blocco che in questa forma non esiste.

Che i preparati di 5-MTHF siano superiori per chi porta la variante. Il L-metilfolato di calcio è autorizzato nell'UE come fonte di folati, e la forma non desta obiezioni. Un vantaggio documentato rispetto all'acido folico per le persone con la variante C677T — misurato su un esito clinico e non solo su un valore di laboratorio — non ne è stato dedotto.

Che un abbassamento dell'omocisteina prevenga eventi. L'omocisteina si abbassa in modo affidabile con l'acido folico. Grandi studi di intervento non hanno però potuto dedurne un beneficio corrispondente sugli eventi cardiovascolari. Un valore di laboratorio che si muove non è ancora un esito che si muove.

Che un test sia sensato. Le società scientifiche sconsigliano la genotipizzazione MTHFR di routine — fra l'altro perché il risultato non cambia la raccomandazione. In entrambi i casi essa suona: un apporto sufficiente di folati.

Perché il referto non cambia la raccomandazione

È il nocciolo pratico. Poniamo che un test dia TT. Che cosa ne consegue? Un buon apporto di folati. Poniamo che dia CC. Che cosa ne consegue? Un buon apporto di folati.

Un test i cui due risultati portano alla stessa azione non fornisce alcuna base decisionale. Fornisce un numero. Le raccomandazioni di assunzione — 300 µg di equivalenti folati per gli adulti, più 400 µg di acido folico di sintesi in caso di desiderio di gravidanza — valgono indipendentemente dal genotipo. Come questi valori stiano fra loro è spiegato in Fabbisogno giornaliero di acido folico: 200, 300 o 400 µg?.

Dove la variante merita davvero attenzione

Due situazioni fanno eccezione, ed entrambe spettano al medico.

La prima è il grave deficit congenito di MTHFR — una malattia metabolica molto rara con perdita quasi completa dell'attività enzimatica, che si manifesta per lo più nella prima infanzia o nell'età pediatrica. Con la frequente variante C677T ha in comune solo il nome.

La seconda è un valore di omocisteina nettamente elevato, indipendentemente dal fatto che si conosca un genotipo. Allora si tratta di chiarirne la causa — e questa è più spesso una carenza di vitamina B12, B6 o folati che una variante genetica. Proprio la B12 merita qui attenzione, perché un apporto elevato di folati può normalizzare il quadro ematico mentre le conseguenze neurologiche proseguono; i dettagli sono in Acido folico e vitamina B12.

Per chi la domanda si pone comunque

In caso di desiderio di gravidanza la domanda viene posta con particolare frequenza. Anche qui la risposta è indipendente dal genotipo: la raccomandazione di una supplementazione aggiuntiva vale per tutte le donne che desiderano una gravidanza, perché la finestra decisiva si colloca prima dell'accertamento della gravidanza. Il genotipo non sposta questa finestra. Che cosa venga concretamente raccomandato in questa fase è spiegato in Acido folico in gravidanza.

Che cosa c'è scritto sulla confezione

Acido folico 1000 µg porta il 500 % del valore nutritivo di riferimento per compressa. Quali composti siano autorizzati nell'UE e in che cosa si distinguano è spiegato in Acido folico o folati: dove sta la differenza; le altre dosature si trovano nella categoria acido folico.

Gli integratori alimentari non sostituiscono un'alimentazione equilibrata e variata e uno stile di vita sano. Questo testo non sostituisce il parere del medico.

Per il folato nell'UE sono autorizzate, ai sensi del regolamento (UE) n. 432/2012, otto indicazioni; queste cinque valgono indipendentemente dal genotipo:

Il folato contribuisce alla normale emopoiesi.

Il folato contribuisce alla normale sintesi degli amminoacidi.

Il folato contribuisce alla normale funzione psicologica.

Il folato contribuisce alla riduzione della stanchezza e dell'affaticamento.

Il folato contribuisce alla crescita dei tessuti materni in gravidanza.

Domande frequenti

Ho TT — mi serve adesso la forma attiva? Non ne consegue. L'attività enzimatica ridotta riguarda allo stesso modo il folato degli alimenti e l'acido folico del preparato, perché entrambi attraversano lo stesso passaggio. Il 5-MTHF è una fonte di folati autorizzata e che non desta obiezioni — ma con ciò non è dimostrato un vantaggio proprio in presenza di questa variante.

Dovrei farmi testare? Per la popolazione generale non è raccomandato. Il motivo essenziale è di ordine pratico: il risultato non cambia la raccomandazione. In presenza di valori di laboratorio anomali o di una storia clinica corrispondente decide il medico curante.

MTHFR spiega la mia stanchezza? Per il folato è autorizzata l'indicazione «Il folato contribuisce alla riduzione della stanchezza e dell'affaticamento» — descrive il ruolo della vitamina, non quello di una variante genetica. Una stanchezza persistente ha molte cause possibili e va chiarita, invece di essere attribuita a un genotipo.

Ha senso una dose più alta se l'enzima lavora più lentamente? Il limite massimo per l'acido folico di sintesi vale invariato, e vale per la somma di tutti i preparati e degli alimenti arricchiti. Perché questo limite esista e che cosa si discuta in caso di apporto elevato prolungato è spiegato in Acido folico: troppo del buono.