Głóg: interakcje z lekami

Monografia unijna Europejskiej Agencji Leków odpowiada na to pytanie dwoma słowami: żadnych nie zgłoszono („None reported"). To prawda i mimo wszystko niesatysfakcjonująca, bo ten sam urząd zauważa w innym miejscu, że interakcje w ogóle nie zostały zbadane. Oba zdania razem dają właściwy obraz: długie listy krążące w internecie — naparstnica, beta-blokery, nitraty, leki przeciwkrzepliwe — są niemal w całości wyprowadzone z farmakologii, nie z obserwacji u ludzi.

U ludzi zbadano dokładnie jedno połączenie i pozostało ono bez wyniku. Obok tego istnieją duże badania, w których wyciąg z głogu podawano dodatkowo do pełnej farmakoterapii kardiologicznej — również bez żadnego zgłoszenia interakcji. Jest jeszcze jeden praktyczny punkt, który nie dotyczy działania w organizmie, lecz badania laboratoryjnego.

Co rzeczywiście stoi w dokumentach urzędowych

Monografia unijna dotycząca Crataegus spp., folium cum flore (EMA/HMPC/159075/2014, przyjęta 5 kwietnia 2016 r.) w punkcie 4.5 „Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji" podaje zarówno dla ugruntowanego, jak i dla tradycyjnego stosowania jedynie wpis „None reported" — żadnych nie zgłoszono.

Towarzyszący raport oceniający (EMA/HMPC/159076/2014) przytacza obok tego informacje, jakie preparaty z rynku niemieckiego przekazują swoim użytkownikom, a te są sformułowane wyraźnie ostrożniej: interakcje nie zostały dotąd zbadane, nasilenia lub osłabienia działania innych leków nie da się wykluczyć, a o jednoczesnym stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym decyduje się w każdym przypadku osobno.

To nie jest sprzeczność. „Żadnych nie zgłoszono" jest stwierdzeniem o stanie zgłoszeń, nie o stanie danych. Tam, gdzie nic nie zostało systematycznie sprawdzone, nic też nie mogło zostać znalezione.

Jedno badanie u ludzi: digoksyna

Jeśli jakakolwiek interakcja została w ogóle zbadana, to właśnie ta. Powód jest farmakologicznie oczywisty: składniki głogu hamują w warunkach doświadczalnych pompę sodowo-potasową komórki mięśnia sercowego — ten sam punkt uchwytu, w którym działają glikozydy nasercowe takie jak digoksyna. Poza tym flawonoidy uważa się za możliwe czynniki wpływające na białko transportowe P-glikoproteinę, przez które digoksyna jest usuwana z komórek.

Tankanow i współpracownicy sprawdzili to w 2003 roku w randomizowanym badaniu naprzemiennym u ośmiu zdrowych ochotników (Journal of Clinical Pharmacology 2003;43(6):637–42, PubMed 12817526). Porównano dziesięć dni digoksyny 0,25 mg na dobę samodzielnie z trzema tygodniami digoksyny 0,25 mg razem z 2 × 450 mg suchego wyciągu z głogu z liścia z kwiatem (4–6,6:1, etanol 45 %).

Mierzona wielkość	Digoksyna sama	Digoksyna + głóg
AUC (µg·h/l)	79 ± 26	73 ± 20
Stężenie minimalne Cmin (µg/l)	0,84 ± 0,2	0,65 ± 0,2
Klirens nerkowy (ml/min)	74 ± 10	81 ± 22
Zmiana odstępu PR (ms)	6,5 ± 11	1,0 ± 13
Zmiana częstości serca (uderzenia/min)	−2,5 ± 8	1,0 ± 6

Żadna z różnic nie osiągnęła istotności statystycznej (za każdym razem p > 0,05). Po trzech tygodniach jednoczesnego przyjmowania głóg nie zmienił ani przebiegu stężeń we krwi, ani wielkości mierzalnych w EKG. Przegląd specjalistyczny Williamsona i współpracowników, cytowany w raporcie oceniającym, stwierdza, że jest to jedyne zgłoszone badanie interakcji głogu z digoksyną.

Osiem osób to niewiele. Badanie z ośmioma uczestnikami nie może wykluczyć rzadkiej ani małej interakcji — może jedynie pokazać, że oczekiwana duża nie wystąpiła. Dokładnie tak klasyfikuje je też urząd.

Skąd pochodzą listy ostrzeżeń

Wyliczenia w poradnikach i ulotkach mają możliwe do odtworzenia pochodzenie, rzadko kliniczne. Raport oceniający omawia to niezwykle otwarcie: możliwe interakcje zebrane przez Ernsta opierają się w większości na książkach i artykułach przeglądowych, poszczególnych źródeł nie udało się już odnaleźć, a tam gdzie były odnajdywalne, wskazywały jedynie przypuszczalne interakcje bez badań klinicznych. Interakcje z lekami przeciwpłytkowymi, glikozydami nasercowymi i lekami przeciwarytmicznymi omawiane przez Gruenwalda i współpracowników w 2007 roku raport określa wyraźnie jako twierdzenia hipotetyczne bez dowodów klinicznych.

Grupa leków	Skąd pochodzi ostrzeżenie	Co istnieje u ludzi
Glikozydy nasercowe (digoksyna, digitoksyna)	hamowanie pompy sodowo-potasowej w badaniu komórkowym	jedno badanie u 8 ochotników, bez wyniku
Beta-blokery	to samo rozumowanie farmakologiczne	brak badania celowanego; w SPICE 64 % uczestników przyjmowało beta-blokery
Leki hipotensyjne, nitraty	zakładane addytywne rozszerzenie naczyń	jedno badanie u 79 osób: mały efekt ciśnieniowy, brak interakcji
Leki przeciwarytmiczne	podręcznikowe założenie z elektrofizjologii	brak; w SPICE 22 % przyjmowało leki przeciwarytmiczne, głównie amiodaron
Leki przeciwkrzepliwe	hamowanie agregacji płytek w probówce	brak badania kontrolowanego; jeden sygnał z rejestru (patrz niżej)

Najmocniejszy kontrargument dostarczają dwa duże badania, w których wyciąg z głogu podawano dodatkowo do pełnej terapii kardiologicznej. W badaniu SPICE (Holubarsch i współpracownicy, 2008; 2681 uczestników) około 90 % pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej trzy leki działające na serce: około 85 % diuretyki, 83 % inhibitory ACE, 64 % beta-blokery, 56 % naparstnicę i nitraty, 22 % leki przeciwarytmiczne. Interakcji nie zgłoszono. To samo dotyczy badania HERB-CHF (Zick i współpracownicy, 2009) ze 120 uczestnikami, którzy dodatkowo do terapii standardowej otrzymywali dwa razy dziennie 450 mg wyciągu.

Raport oceniający wyciąga z tego wniosek, który rzadko czyta się tak jasno: zakładana interakcja między preparatami z głogu a lekami konwencjonalnymi pozostaje teoretyczna, ponieważ nie istnieją dane kliniczne u ludzi.

Leki na ciśnienie: jedyny mierzalny efekt

Randomizowane badanie z Anglii (Walker i współpracownicy, British Journal of General Practice 2006;56(527):437–43, PubMed 16762125) podawało 79 osobom z cukrzycą typu 2 przez 16 tygodni codziennie 1200 mg wyciągu z głogu albo placebo. Punkt istotny dla naszego pytania: 71 % uczestników przyjmowało leki obniżające ciśnienie, średnio 4,4 preparaty przeciw podwyższonemu poziomowi cukru i/lub ciśnieniu.

Ciśnienie rozkurczowe spadło w grupie głogu z 85,6 do 83,0 mmHg, podczas gdy przy placebo wzrosło z 84,5 do 85,0 mmHg — różnica między grupami p = 0,035. Przy wartości skurczowej różnicy nie było (3,6 wobec 0,8 mmHg, p = 0,329). Autorzy stwierdzają wyraźnie: interakcji roślina–lek nie znaleziono.

Dwa i pół milimetra słupa rtęci to nie załamanie ciśnienia. Cytowany w raporcie oceniającym przegląd dochodzi do tego samego wniosku: efekt jest mały, a klinicznie istotne obniżenie ciśnienia jest nieprawdopodobne, gdy głóg dochodzi do już istniejącego leczenia hipotensyjnego. Kto i tak mierzy ciśnienie w domu, ma już w ręku narzędzie, by sprawdzić to we własnym przypadku.

Punkt, który dotyczy wyników laboratoryjnych

Najbardziej uchwytna praktycznie interakcja nie zachodzi w organizmie, lecz w aparacie pomiarowym. Dasgupta i współpracownicy sprawdzili w 2010 roku, czy głóg zakłóca oznaczanie stężenia digoksyny we krwi (Archives of Pathology & Laboratory Medicine 2010;134(8):1188–92, PubMed 20670141). Przetestowano dwa testy immunologiczne z dwoma płynnymi wyciągami z głogu — jednym z liści, kwiatów i owoców, drugim tylko z owoców.

Wynik był jednoznacznie podzielony: oparty na przeciwciałach poliklonalnych test Digoxin III wykazał zakłócenie, oparty na przeciwciałach monoklonalnych test Tina-Quant nie. Czy preparat z głogu fałszuje zmierzoną wartość digoksyny, zależy więc od tego, jaką metodę stosuje laboratorium — informacji tej nie ma na żadnym wyniku i mało który lekarz nosi ją w pamięci.

W drugiej części tej samej pracy oba wyciągi zwiększyły w izolowanych komórkach mięśnia sercowego szczura zawartość wapnia w komórce, przy czym efekt nie sumował się z digoksyną — co autorzy uznają za wskazówkę, że oba wiążą się z tym samym miejscem pompy sodowo-potasowej. Wnioskują z tego, że kto przyjmuje digoksynę, powinien unikać głogu. Europejska Agencja Leków ocenia wartość dowodową tego badania komórkowego jako ograniczoną, ponieważ dla użytych wyciągów nie było bliższych danych.

Dla praktyki pozostaje jednak jasna wskazówka: kto przyjmuje digoksynę lub digitoksynę i regularnie oznacza jej stężenie, wspomina o preparacie zawierającym głóg przed pobraniem krwi. Nie dlatego, że wartość w organizmie byłaby błędna — lecz dlatego, że mogłaby być błędna na papierze.

Krzepnięcie krwi: sygnał, nie dowód

Głóg pojawia się w przeglądach dotyczących preparatów roślinnych i krzepnięcia krwi, jednak inaczej, niż sugerują listy ostrzeżeń. Przegląd narracyjny (McEwen, Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2015;41(3):300–14, PubMed 25839871) umieszcza głóg wśród roślin, dla których zmniejszoną agregację płytek wykazano tylko w probówce. Na liście roślin z możliwymi interakcjami z warfaryną — żurawina, danshen, ginkgo, żeń-szeń, zielona herbata, dziurawiec — głogu tam nie ma.

Sygnał przeciwny pochodzi z praktyki opieki: analiza pierwszej jordańskiej poradni antykoagulacyjnej (Al-Momany i współpracownicy, Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2019;25:1076029619870252, PubMed 31409123) objęła 89 488 wartości INR od 2788 pacjentów. Preparaty roślinne stanowiły 15 % czynników, które wyprowadziły INR z zakresu docelowego; głóg jest wymieniony z nazwy, z podwyższonymi wartościami INR u 11 pacjentów i w dwóch przypadkach z ciężkimi krwawieniami, które wymagały przyjęcia do szpitala.

Te liczby należy traktować poważnie i same z siebie niczego nie dowodzą: przyjmowanie zgłaszali sami pacjenci, głóg jest w Jordanii rozpowszechnionym środkiem domowym, a czynników zakłócających takich jak dieta, leki towarzyszące i przestrzeganie zaleceń nie da się w takiej analizie czysto rozdzielić. Kto przyjmuje antagonistów witaminy K, takich jak fenprokumon albo warfaryna, ma jednak proste wyjście, które nic nie kosztuje: zgłosić nowe preparaty w poradni antykoagulacyjnej i po rozpoczęciu raz dodatkowo skontrolować INR.

W naszej tabletce decyduje część magnezowa

Wszystkie dotąd podane liczby dotyczą wyciągów leczniczych z liścia z kwiatem w dawkach dobowych od 240 do 1750 mg. Nasz Głóg + magnez dostarcza w jednej tabletce wyciąg z owoców w proporcji 20:1, co odpowiada 600 mg proszku z owoców — czyli 30 mg wyciągu — plus 56,25 mg magnezu. To inny gatunek rośliny, inna część rośliny i o rząd wielkości mniej wyciągu; dlaczego gatunek i część rośliny robią tu większą różnicę niż jakakolwiek liczba miligramów, wyjaśnia Wyciąg z głogu: co naprawdę oznacza 20:1.

Tym samym pytanie się przesuwa. Składnikiem tej tabletki, dla którego rzeczywiście istnieją udokumentowane interakcje z lekami, jest magnez. W jelicie magnez tworzy trudno rozpuszczalne kompleksy z antybiotykami chinolonowymi i tetracyklinami i zmniejsza ich wchłanianie; dla bisfosfonianów i hormonów tarczycy obowiązuje ta sama zasada. Udokumentowane jest to dla leków zobojętniających w zakresie gramów, nie dla 56 mg — zwykły odstęp dwóch do trzech godzin nic jednak nie kosztuje. Niemiecki Federalny Instytut Oceny Ryzyka proponuje dla magnezu z suplementów diety maksymalną dawkę dobową 250 mg; kto przyjmuje równolegle drugi produkt magnezowy, sumuje obie porcje. Jak można to ułożyć w ciągu dnia, opisuje Głóg: kiedy go przyjmować i jak długo.

Suplementy diety nie zastępują zróżnicowanej i zbilansowanej diety oraz zdrowego trybu życia. Kolejne preparaty z tym wyciągiem roślinnym znajdują się w kategorii głóg, czyste produkty magnezowe w kategorii magnez.

Kiedy konsultacja lekarska nie jest opcjonalna

Niezależnie od jakiejkolwiek interakcji monografia wskazuje sytuacje, w których się nie czeka. Przy obrzękniętych kostkach lub nogach, przy bólu w okolicy serca promieniującym do ramion, nadbrzusza albo okolicy szyi, lub przy duszności należy natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Jeśli dolegliwości podczas stosowania utrzymują się bez zmian dłużej niż dwa tygodnie albo się nasilają, również wymaga to wyjaśnienia.

Monografia wyklucza dalej: dzieci i młodzież poniżej 18 lat przy pierwszym wskazaniu, dzieci poniżej 12 lat przy drugim. Dla ciąży i karmienia piersią bezpieczeństwo nie jest udokumentowane, stosowanie nie jest tam zalecane. I zdanie z niemieckich informacji o produkcie pozostaje w mocy: o jednoczesnym stosowaniu leków o wąskim indeksie terapeutycznym — glikozydów nasercowych, antagonistów witaminy K, hormonów tarczycy, niektórych leków przeciwarytmicznych — decyduje się w każdym przypadku osobno, nie według tabeli z internetu.

Częste pytania

Czy mogę przyjmować głóg, jeśli biorę beta-blokery? Celowanego badania tego połączenia nie ma. W badaniu SPICE 64 % uczestników przyjmowało beta-blokery dodatkowo do wyciągu z głogu, bez zgłoszenia interakcji. To nie jest wolna ręka, ale dotąd najmocniejsza przesłanka. Kto stale przyjmuje leki krążeniowe, omawia nowy preparat z lekarzem — nie z powodu konkretnego ryzyka, lecz dlatego, że stan danych nie odpowiada na to pytanie za niego.

Czy głóg fałszuje mój laboratoryjny wynik digoksyny? Możliwe, zależnie od metody. W doświadczeniu głóg zakłócał poliklonalny test Digoxin III, ale nie monoklonalny test Tina-Quant. Której metody używa własne laboratorium, nie stoi na wyniku — dlatego przyjmowanie należy wspomnieć przed pobraniem krwi.

Przyjmuję leki przeciwkrzepliwe. Czy to powód wykluczenia? Badania kontrolowanego na ten temat nie ma. Dla głogu zmniejszoną agregację płytek wykazano tylko w probówce; raport z rejestru z Jordanii wymienia jednak głóg w związku z podwyższonymi wartościami INR. Przy antagonistach witaminy K obowiązuje więc: zgłosić przyjmowanie i po rozpoczęciu dodatkowo skontrolować INR.

Dlaczego na stronach poradnikowych mimo to stoi długa lista ostrzeżeń? Ponieważ jest wyprowadzona z farmakologii i przez dziesięciolecia przekazywana dalej. Raport oceniający Europejskiej Agencji Leków sprawdził źródła pierwotne: wiele pochodzi z książek i artykułów przeglądowych, poszczególnych źródeł nie udało się już odnaleźć, a tam gdzie były odnajdywalne, wskazywały jedynie przypuszczalne interakcje bez badania klinicznego.

Źródła: Europejska Agencja Leków, monografia unijna dotycząca Crataegus spp., folium cum flore, EMA/HMPC/159075/2014 (5 kwietnia 2016 r.), punkty 4.4, 4.5 i 4.6 · Raport oceniający do niej, EMA/HMPC/159076/2014, punkty 2.3, 3.1.4, 5.5.4 i 5.6 · Tankanow R et al., J Clin Pharmacol 2003;43(6):637–42 (PubMed 12817526) · Dasgupta A et al., Arch Pathol Lab Med 2010;134(8):1188–92 (PubMed 20670141) · Walker AF et al., Br J Gen Pract 2006;56(527):437–43 (PubMed 16762125) · McEwen BJ, Semin Thromb Hemost 2015;41(3):300–14 (PubMed 25839871) · Al-Momany NH et al., Clin Appl Thromb Hemost 2019;25:1076029619870252 (PubMed 31409123) · Niemiecki Federalny Instytut Oceny Ryzyka, propozycja maksymalnej zawartości magnezu w suplementach diety (250 mg/dobę) · Deklaracja produktu Głóg + magnez, 180 tabletek.